Amir T. Fathi, M.D., Alexander E. Perl, M.D., Geoffrey G. Fell, M.S., Brian A. Jonas, M.D., Ph.D
برای چندین دهه، درمان استاندارد اولیه برای بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) که از نظر عملکردی در وضعیت مناسبی قرار دارند، شیمیدرمانی القایی فشرده شامل سیتارابین و آنتراسیکلینها بوده است. با وجود پیشرفتهای درمانی در برخی زیرگروههای بیماران، شیمیدرمانی القایی برای اکثر بیماران نتایج بلندمدت مطلوبی به همراه ندارد و با سرکوب شدید مغز استخوان، بستری طولانیمدت در بیمارستان، عوارض عفونی و خونریزی، و سایر اثرات سمی قابلتوجه همراه است. برای بیمارانی که پس از درمان به مرحله بهبود (remission) میرسند، اغلب پیوند سلولهای خونساز برای کاهش خطر عود بیماری توصیه میشود.
در میان بیماران ۷۵ ساله یا مسنتر و یا بیمارانی که به دلایل دیگر واجد شرایط دریافت شیمیدرمانی القایی نبودند، کارآزماییVIALE-A برتری درمان ترکیبی آزاسیتیدین و ونتوکلاکس را نسبت به تکدرمانی با آزاسیتیدین به اثبات رساند؛ به طوری که میانه بقای کلی ۱۴.۷ ماه و میزان بهبود کامل ترکیبی (composite complete remission) در ۶۶% از بیماران گروه آزاسیتیدین-ونتوکلاکس مشاهده شد. درمان با آزاسیتیدین-ونتوکلاکس در مقایسه با شیمیدرمانی القایی معمول، با عوارض جانبی کمتر و خفیفتر و همچنین میزان پایین مرگومیر زودرس همراه بود. امروزه درمانهای ترکیبی شامل یک عامل هیپومتیلهکننده و ونتوکلاکس، درمانهای استاندارد اولیه برای بیمارانی محسوب میشوند که واجد شرایط شیمیدرمانی القایی نیستند.
نتایج حاصل از درمان با آزاسیتیدین-ونتوکلاکس در مقایسه با نتایج شیمیدرمانی القایی در بیماران مسنِ شرکتکننده در کارآزماییهای بالینی، مطلوب ارزیابی میشود و نتایج یک مطالعه تکگروهی اخیر نیز حاکی از اثربخشی احتمالی این روش در بیماران جوانترِ مبتلا به بیماری با ریسک نامطلوب (nonfavorable-risk) است. مطالعات گذشتهنگر نیز نشان دادهاند که ترکیب یک عامل هیپومتیلهکننده با ونتوکلاکس (venetoclax)، در مقایسه با شیمیدرمانی القایی، نتایج امیدوارکنندهای به همراه دارد و از نظر پروفایل عوارض جانبی نیز وضعیت بهتری را نشان میدهد. در اینجا، نتایج کارآزمایی PARADIGM را گزارش میکنیم؛ یک کارآزمایی بالینی تصادفیسازیشده و فاز ۲ که با هدف ارزیابی برتری احتمالی ترکیب آزاسیتیدین-ونتوکلاکس نسبت به شیمیدرمانی القایی در بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) که واجد شرایط دریافت شیمیدرمانی القایی بودند، طراحی شده است.
پیشزمینه
شیمیدرمانی القایی، علیرغم عوارض جانبی اغلب شدید و نیاز گسترده به خدمات درمانی، مدتهاست که جزء اصلی درمانهای با هدف علاج بیماری در بیماران با وضعیت جسمانی مناسب (fit) مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) محسوب میشود. برای بیمارانی که واجد شرایط شیمیدرمانی القایی نیستند، درمان با عوامل هیپومتیلهکننده به همراه ونتوکلاکس به دلیل اثربخشی و پروفایل عوارض جانبی مطلوب، درمان استاندارد به شمار میرود.
روشها
در این کارآزمایی چندمرکزی فاز ۲، بزرگسالان مبتلا به AML که پیشتر تحت درمان قرار نگرفته و واجد شرایط شیمیدرمانی القایی بودند، به صورت تصادفی و با نسبت ۱:۱ برای دریافت یکی از دو روش درمانی «آزاسیتیدین به همراه ونتوکلاکس» یا «شیمیدرمانی القایی» انتخاب شدند. بیمارانی که دارای فیوژنهای ژنی «فاکتور اتصال به هسته» (core binding factor)، جهش در ژن کدکننده تیروزینکیناز ۳ شبه-FMS (FLT3) یا جهش در ژن کدکننده نوکلئوفوسمین-۱ (NPM1) بودند (مگر در مواردی که سن بیمار ۶۰ سال یا بیشتر بود)، از مطالعه کنار گذاشته شدند. پیامد اولیه مطالعه، «بقای بدون رویداد» (event-free survival) تعیین شد.
پاسخ به درمان، انتقال به پیوند سلولهای بنیادی خونساز (HCT) و وضعیت بیماری باقیمانده قابلسنجش (MRD).
نمودارهای ستونی ارائهشده، خلاصهای از درصد کلی بیمارانی را نشان میدهند که پس از درمان پاسخ نشان دادند (پنل A)؛ نمودارهای دایرهای، بهترین پاسخ به درمان را در هر گروه درمانی خلاصه میکنند (پنل B)؛ و نمودارهای ستونی، انتقال موفقیتآمیز بیمارانِ دارای پاسخ اولیه به مرحله پیوند سلولهای بنیادی خونساز (HCT) را نشان میدهند (پنل C)؛ این دادهها مربوط به گروه درمان با «آزاسیتیدین-ونتوکلاکس» (۵۲ بیمار ۶۰%) و گروه شیمیدرمانی القایی (۳۴ بیمار ۴۰%) است. پاسخ کلی شامل موارد زیر بود: بهبود کامل (CR)، بهبود کامل با بازیابی نسبی وضعیت خونشناختی (CRh)، بهبود کامل با بازیابی ناقص وضعیت خونشناختی (CRi)، بهبود نسبی (PR) و وضعیت عاری از لوسمی از نظر مورفولوژیک (MLFS). مفهوم «بهبود کامل ترکیبی» شامل CR، CRh و CRi بود. فواصل اطمینان (خطوط I- شکل) در پنلهای A و C برای آزمونهای متعدد(multiplicity) تعدیل نشدهاند و نباید جایگزین آزمون فرضیه شوند. در صورتی که ارزیابی مغز استخوان پس از درمان در دسترس نبود، فرض بر این گرفته میشد که بیمار پاسخی نداشته است و آن بیمار در مخرج کسرِ مربوط به سنجش پاسخ لحاظ میشد. دادههای مربوط به وضعیت بیماری باقیمانده قابلسنجش (MRD) — بهصورت مثبت یا منفی— بر اساس بیمارانی ارائه شده است که نمونههای آنها در زمانِ دستیابی به بهترین پاسخ مورفولوژیک مغز استخوان (شامل CR، CRh و Cri) موجود بوده است (پنل D)، و همچنین برای بیمارانی که پس از درمانِ کارآزمایی تحت پیوند قرار گرفتند، دادهها مربوط به بازه زمانی ۴ هفته پیش از پیوند است (پنل E).
نتایج
در مجموع ۱۷۲ بیمار وارد مرحله تصادفیسازی شدند که ۸۶ نفر در هر گروه قرار گرفتند. میانه سنی بیماران ۶۴ سال بود. بر اساس طبقهبندی European LeukemiaNet در سال ۲۰۲۲، ۷۲ درصد از بیماران دارای بیماری با ریسک نامطلوب (adverse-risk) بودند. در میانه دوره پیگیری ۲۱.۹ ماهه، میانه بقای بدون رویداد در گروه دریافتکننده آزاسیتیدین-ونتوکلاکس ۱۴.۵ ماه (دامنه ۱۰.۴ تا ۲۴.۴) و در گروه شیمیدرمانی القایی ۶.۲ ماه (دامنه ۴.۱ تا ۱۰.۱) بود؛ که این تفاوت معادل نسبت خطر (hazard ratio) ۰.۵۷ (دامنه ۰.۳۹ تا ۰.۸۴) برای وقوع رویداد یا مرگ است. عفونت درجه ۳ یا بالاتر در ۲۸ درصد (۱۹ تا ۳۹ درصد) از بیماران دریافتکننده ترکیب آزاسیتیدین-ونتوکلاکس و ۴۱ درصد (۳۰ تا ۵۲ درصد) از بیماران تحت شیمیدرمانی القایی رخ داد؛ همچنین میزان بروز خونریزی درجه ۳ یا بالاتر در این دو گروه به ترتیب ۲ درصد (۰.۳ تا ۸ درصد) و ۱۲ درصد (۶ تا ۲۰ درصد) بود.
نتیجهگیری
در این کارآزمایی تصادفیسازیشده فاز ۲، درمان با ترکیب آزاسیتیدین-ونتوکلاکس در مقایسه با شیمیدرمانی القایی، منجر به بقای بدون رویداد (event-free survival) بهطور معناداری طولانیتر در بیماران مبتلا به AML واجد شرایط برای شیمیدرمانی القایی شد.
N Engl J Med 2026;395:845-858. September 2, 2026. VOL. 395 NO. 9
