Carel W. le Roux, M.B., Ch.B., Ph.D., Sean Wharton, M.D., Pharm.D., Elena Startseva, M.D
چاقی یک بیماری نورومتابولیک مزمن است که با بافت چربی اضافی کلی یا نابجا مشخص میشود. این بیماری میتواند منجر به عوارض جدی برای سلامتی، کاهش کیفیت زندگی و افزایش خطر مرگ شود. چاقی تقریباً ۱ میلیارد بزرگسال در سراسر جهان را تحت تأثیر قرار میدهد، واقعیتی که نیاز مبرم به درمانهای مؤثرتر را برجسته میکند.
دستورالعملهای بالینی در سراسر جهان بر درمانهای طولانی مدت مانند داروهای چاقی تأکید دارند، با هدف جلوگیری از کنترل ناکافی یا پیشرفت بیماری. داروهایی با فعالیت آگونیستی گیرنده پپتید شبه گلوکاگون-۱ (GLP-1)- به ویژه سماگلوتید، آگونیست گیرنده GLP-1 و تیرزپاتید، آگونیست دوگانه گیرنده پلی پپتیدی انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز GLP-1 – با دستاوردهای قابل توجهی در سلامت همراه هستند. با این حال، ناهمگونی در پاسخها به داروهای فعلی نشان میدهد که ترکیباتی با مکانیسمهای مکمل که ممکن است گزینههای درمانی را برای مدیریت بیماری گسترش دهند، اختلال عملکرد متابولیک را فراتر از کاهش وزن برطرف کنند و عوارض را بهبود بخشند، مفید خواهند بود.
اکسینتومودولین (Oxyntomodulin)، یک هورمون پپتیدی مرتبط با اینکرتین درونزا، گیرنده گلوکاگون و گیرنده GLP-1 را تحریک میکند. فرض بر این است که آگونیسم هر دو به دلیل اثرات فیزیولوژیکی گلوکاگون، یک هورمون پپتیدی که اشتها را کاهش میدهد و لیپولیز را القا میکند، علاوه بر اثرات گلیسمی آن، مزایای بیشتری را به همراه دارد. در مدلهای حیوانی و مطالعات اکتشافی مربوط به انسان، اکسینتومودولین برونزا با کاهش مصرف غذا، افزایش مصرف انرژی و کاهش وزن بدن همراه بوده است. آگونیستهای دوگانه پپتیدی تکمولکولی مصنوعی گیرندههای گلوکاگون و GLP-1 با ظرفیت فعالسازی گیرنده افزایشیافته و نیمهعمر طولانیتر، از جمله سوروودوتید و مازدوتید (که در سال ۲۰۲۵ در چین تأیید شد)، توسعه یافتهاند.
در یک کارآزمایی تعیین دوز فاز ۲ که شامل افرادی با شاخص توده بدنی (BMI؛ وزن به کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد به متر) ۲۷ یا بیشتر بود که دیابت نداشتند، سوروودوتید منجر به کاهش وزن قابل توجهی در طول یک دوره ۴۶ هفتهای شد. با توجه به نتایج کارآزماییهای بالینی فازهای اولیه، یک برنامه بینالمللی فاز ۳ (SYNCHRONIZE) نیز در حال ارزیابی سوروودوتید برای درمان چاقی است. در اینجا، نتایج SYNCHRONIZE-1، یک کارآزمایی بالینی فاز ۳ که اثربخشی و ایمنی سوروودوتید را علاوه بر رژیم غذایی کم کالری و افزایش فعالیت بدنی، برای درمان چاقی در بزرگسالان بدون دیابت ارزیابی کرد، گزارش میشود.
اگرچه داروهایی با فعالیت آگونیستی گیرنده پپتید-۱ شبه گلوکاگون (GLP-1) مدیریت چاقی را متحول کرده و مزایای قلبی-متابولیکی قابل توجهی را نشان دادهاند، اما نیازهای برآورده نشده همچنان وجود دارند. سوروودوتاید، یک آگونیست دوگانه گیرنده گلوکاگون-گیرنده GLP-1 تحقیقاتی، منجر به کاهش وزن قابل توجه در یک کارآزمایی فاز ۲ شامل بزرگسالان چاق بدون دیابت شد.
روشها: در این کارآزمایی فاز ۳ دوسوکور، ما به طور تصادفی بزرگسالانی را با شاخص توده بدنی (BMI؛ وزن به کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد به متر) ۳۰ یا بالاتر یا ۲۷ یا بالاتر با حداقل یک عارضه مرتبط با چاقی (به استثنای دیابت) با نسبت ۱:۱:۱ برای دریافت سوروودوتاید یک بار در هفته به صورت زیر جلدی با دوز تنظیم شده تا ۳.۶ میلیگرم یا ۶.۰ میلیگرم یا دارونما، علاوه بر مشاوره برای اصلاح سبک زندگی، انتخاب کردیم. دو نقطه پایانی اولیه، درصد تغییر در وزن بدن و کاهش وزن بدن حداقل ۵٪ از شروع مطالعه تا هفته ۷۶ بود. تجزیه و تحلیل اولیه اثربخشی بر اساس تخمین رژیم درمانی انجام شد که اثرات هرگونه قطع زودهنگام سوروودوتید یا دارونما، استفاده از داروهای چاقی ممنوعه طبق پروتکل و دوره طولانی افزایش دوز را در بر میگیرد.
نتایج: در میان ۷۲۵ شرکتکننده (۲۴۱ نفر در گروه سوروودوتید ۳.۶ میلیگرمی، ۲۴۲ نفر در گروه سوروودوتید ۶.۰ میلیگرمی و ۲۴۲ نفر در گروه دارونما)، میانگین سنی ۴۷.۱ سال بود؛ ۲۹۴ شرکتکننده (۴۰.۶٪) مرد بودند. در شروع مطالعه، میانگین BMI 37.9 و میانگین وزن بدن ۱۰۸.۸ کیلوگرم بود. در هفته ۷۶، میانگین تغییر وزن بدن از حالت پایه طبق تخمین رژیم درمانی در گروه ۳.۶ میلیگرم -۱۲.۲٪ (-۱۳.۶ تا -۱۰.۸) ، در گروه ۶.۰ میلیگرم -۱۳.۰٪ (-۱۴.۴ تا -۱۱.۶) و در گروه دارونما -۵.۴٪ (-۶.۹ تا -۴.۰) بود. به ترتیب ۷۲.۶٪، ۷۱.۹٪ و ۴۶.۳٪ از شرکتکنندگان حداقل ۵٪ کاهش وزن داشتند (P<0.001 برای همه مقایسهها با دارونما). شایعترین عوارض جانبی، علائم گوارشی (معمولاً خفیف تا متوسط) بود که در ۸۰.۹٪ از شرکتکنندگان در گروه ۳.۶ میلیگرم، در ۸۹.۷٪ از افراد در گروه ۶.۰ میلیگرم و در ۴۷.۹٪ از افراد در گروه دارونما رخ داد. هیچ مرگی گزارش نشد.
اثرات سوروودوتاید بر وزن بدن.
پنل :A درصد تغییر وزن بدن را از ابتدا تا هفته ۷۶، که از یک مدل تحلیل کوواریانس، برای تخمین رژیم درمانی به دست آمده است، نشان میدهد که شامل اثرات هرگونه قطع زودهنگام سوروودوتاید یا دارونما، استفاده از داروهای چاقی ممنوعه طبق پروتکل و یک دوره طولانی افزایش دوز است. پنل :B درصد تغییر وزن بدن را بر اساس تعداد هفتهها از زمان تصادفیسازی، که از یک تحلیل با یک مدل ترکیبی برای اندازهگیریهای مکرر به دست آمده است، و درصد شرکتکنندگانی که از ابتدا تا هفته ۷۶ حداقل ۵٪ کاهش وزن داشتهاند، نشان میدهد، هم برای تخمین اثربخشی، که نشان دهنده اثر درمانی فرضی در صورتی است که همه شرکتکنندگان به رژیم آزمایشی تعیین شده پایبند بوده و درمان ممنوعه برای چاقی را دریافت نکرده باشند و هم اثرات هرگونه مرحله طولانی افزایش دوز را در بر میگیرد. میلههای 𝙸 در پنلهای A و B نشاندهنده فواصل اطمینان ۹۵٪ هستند. عرض فواصل اطمینان در پنل B برای کثرت تنظیم نشدهاند و نباید برای آزمایش فرضیه استفاده شوند. پنل :C درصد شرکتکنندگانی را نشان میدهد که برای تخمین رژیم درمانی، از شروع مطالعه تا هفته ۷۶، حداقل ۵٪، حداقل ۱۰٪، حداقل ۱۵٪ یا حداقل ۲۰٪ کاهش وزن داشتهاند.
نتیجهگیری
سوروودوتاید در بزرگسالانی که تحت درمان با دارونما بودند، منجر به کاهش قابل توجه وزن بدن شد.
N Engl J Med 2026;395:776-787. June 7, 2026. VOL. 395 NO. 8
