Surya P. Bhatt, M.D., M.S.P.H., Klaus F. Rabe, M.D., Ph.D
بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD) اغلب با کاهش قابل توجه عملکرد ریه و افزایش خطر تشدید همراه است که با بدتر شدن سرفه یا تنگی نفس، افزایش حجم یا چرکی خلط یا ترکیبی از این علائم مشخص می شود.
تشدیدها همچنین با افزایش خطر تشدیدهای بعدی، تسریع کاهش عملکرد ریه و افزایش خطر مرگ به هر علتی، علیرغم استفاده از داروهای استنشاقی، همراه هستند. بنابراین بهبود عملکرد ریه و کاهش تشدیدها، نیازهای برآورده نشده در بیماران مبتلا به COPD هستند.
اگرچه COPD مدت‌هاست که به عنوان دربردارنده یک پاسخ ایمنی ذاتی تقویت‌شده شناخته می شود، اما تشخیص فزاینده ای وجود دارد که برخی از بیماران مبتلا به این بیماری، التهاب نوع ۲ دارند. شواهد التهاب نوع ۲ در ۲۰ تا ۴۰ درصد از بیماران مبتلا به COPD وجود دارد و با افزایش خطر تشدید همراه است. بیماران مبتلا به التهاب نوع ۲ ممکن است نسبت به بیمارانی که شواهدی از چنین التهابی ندارند، پاسخ بهتری به گلوکوکورتیکوئیدها داشته باشند. سیتوکین ها و سلول های ایمنی که بیشتر در بیماران مبتلا به التهاب نوع ۲ افزایش می یابند عبارتند از: اینترلوکین-۵، اینترلوکین-۴، اینترلوکین-۱۳، سلول های لنفوئید ذاتی نوع ۲ و سلول های کمکی T نوع ۲ و افزایش سطح این سلول ها می تواند باعث افزایش تعداد ائوزینوفیل ها در خلط، بافت برونش و خون یا افزایش سطح اکسید نیتریک کسر بازدمی (FENO) شود. مسیر اینترلوکین ۵، اختصاصاً بلوغ و بقای ائوزینوفیل ها را هدایت می کند. مسیرهای اینترلوکین-۴ و اینترلوکین-۱۳ سطح FENO را افزایش می دهند و به طور گسترده تر، نفوذ ائوزینوفیل و سلول های التهابی نوع ۲ را در ریه افزایش می دهند. اعتقاد بر این است که این ارتشاح ها در فرآیندهای پاتولوژیک در COPD، از جمله واکنش بیش از حد راه هوایی، اختلال در عملکرد سد اپیتلیال، فیبروز، و بازسازی راه هوایی، کاهش عملکرد ریه؛ هیپرپلازی سلول های جامی؛ اختلال عملکرد مخاطی؛ و ترشح بیش از حد مخاط نقش دارند.
تا به امروز، مطالعات بر روی عوامل بیولوژیک ضد اینترلوکین-۵ در درمان COPD نتایج متفاوتی را با توجه به کاهش تعداد تشدیدها ایجاد کرده است و هیچ مدرکی مبنی بر بهبود عملکرد ریه، کاهش علائم، یا افزایش کیفیت زندگی، علی رغم کاهش ائوزینوفیل ها در خون محیطی که مشخص است با این عوامل رخ می دهد، ارائه نکرده است. دوپیلوماب یک آنتی بادی مونوکلونال کاملاً انسانی است که جزء گیرنده مشترک اینترلوکین-۴ و اینترلوکین-۱۳ را مسدود می کند. با مسدود کردن گسترده‌تر التهاب نوع ۲، دوپیلوماب ممکن است در بیماران مبتلا به COPD یک مزیت بالینی ایجاد کند. ما کارآزمایی BOREAS را برای بررسی اثربخشی و ایمنی دوپیلوماب در بیماران مبتلا به COPD طراحی کردیم که با وجود دریافت درمان سه گانه استنشاقی استاندارد که شامل یک گلوکوکورتیکوئید استنشاقی، یک آنتاگونیست موسکارینی طولانی اثر (LAMA) و یک β۲ آگونیست طولانی اثر (LABA) بود، شواهدی از التهاب نوع ۲ داشتند.
زمینه: در برخی از بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD)، التهاب نوع ۲ ممکن است خطر تشدید را افزایش دهد و ممکن است با افزایش تعداد ائوزینوفیل خون، ظاهر شود. دوپیلوماب، یک آنتی بادی مونوکلونال کاملاً انسانی، بخش گیرنده مشترک اینترلوکین-۴ و اینترلوکین-۱۳، محرک های کلیدی التهاب نوع ۲ را مسدود می کند.
مواد و روش ها: در یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور فاز ۳، بیماران مبتلا به COPD را که تعداد ائوزینوفیل خون حداقل ۳۰۰ در هر میکرولیتر و خطر تشدید با وجود استفاده از درمان سه گانه استاندارد، دوپیلوماب (۳۰۰ میلی گرم) یا دارونما زیر جلدی هر ۲ هفته یکبار داشتند، اختصاص دادیم. نقطه پایانی اولیه، نرخ سالانه تشدید متوسط یا شدید COPD بود. نقطه ثانویه و سایر نقاط پایانی کلیدی که برای تعدد تصحیح شدند، تغییر در حجم بازدمی اجباری پیش برونکودیلاتور در ۱ ثانیه (FEV۱) و در امتیازهای پرسشنامه تنفسی سنت جورج (SGRQ؛ محدوده ۰ تا ۱۰۰، با امتیازهای پایین تر، کیفیت زندگی بهتر را نشان می دهد) و ارزیابی علائم تنفسی در COPD (E-RS-COPD؛ محدوده ۰ تا ۴۰، با امتیازهای پایین تر، نشان دهنده علائم با کمتر شدت کمتر است).
شکل. تشدید COPD متوسط یا شدید و تغییر در FEV۱ پیش برونکودیلاتور در طول زمان. نوارهای ????، ۹۵% فواصل اطمینان را نشان می دهند. COPD به بیماری مزمن انسدادی ریه، حجم بازدمی اجباری FEV۱ در ۱ ثانیه و حداقل مربعات LS اشاره دارد.
نتایج: در مجموع ۹۳۹ بیمار به صورت تصادفی انتخاب شدند: ۴۶۸ نفر در گروه دوپیلوماب و ۴۷۱ نفر در گروه دارونما. میزان سالانه تشدیدهای متوسط یا شدید ۰.۷۸ (۰.۶۴ تا ۰.۹۳) با دوپیلوماب و ۱.۱۰ (۰.۹۳ تا ۱.۳۰) با دارونما (نسبت نرخ، ۰.۷۰؛ ۰.۵۸ تا ۰.۸۶) بود. پیش برونکودیلاتور FEV۱ از ابتدا تا هفته ۱۲ با میانگین حداقل مربعات (LS) ۱۶۰ میلی لیتر (۱۲۶ تا ۱۹۵) با دوپیلوماب و ۷۷ میلی لیتر (۴۲ تا ۱۱۲) با دارونما افزایش یافت (تفاوت میانگین LS، ۸۳ میلی لیتر؛ ۴۲ تا ۱۲۵)، در هفته ۵۲، امتیاز SGRQ با میانگین ۹.۷ – (۱۱.۳- تا ۸.۱-) با دوپیلوماب و ۶.۴- (۸.۰- تا ۴.۸-) با دارونما (میانگین LS)، تفاوت، ۳.۴- (۵.۵- تا ۱.۳-) بهبود یافته بود. امتیاز E-RS-COPD در هفته ۵۲ با میانگین LS (3.2- تا ۲.۲-) با دوپیلوماب و ۱.۶- (۲.۱- تا ۱.۱-) با دارونما بهبود یافته بود (تفاوت میانگین LS، ۱.۱-؛ ۱.۸-. به -۰.۴). تعداد بیماران با عوارض جانبی که منجر به قطع دوپیلوماب یا دارونما، عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی منجر به مرگ می شد، در دو گروه متعادل بود.
نتیجه گیری: در میان بیماران مبتلا به COPD که التهاب نوع ۲ داشتند، همانطور که با افزایش تعداد ائوزینوفیل خون نشان می‌دهد، افرادی که دوپیلوماب دریافت کردند نسبت به کسانی که دارونما دریافت کردند، تشدید کمتر، عملکرد ریه و کیفیت زندگی بهتر و علائم تنفسی شدید کمتری داشتند.
N Engl J Med 2023; May 21, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2303951
