Vishnu Priya Pulipati, MD. Jon W. Mares, DO. George L. Bakris, MD, MA
فشار خون بالا یک عامل خطر اصلی در بیماری های قلبی عروقی و بیماری مزمن کلیوی است که علت اصلی مرگ و میر در سطح جهان می باشد. کاهش اخیر فشار خون به ۸۰/۱۳۰ میلیمتر جیوه به میزان قابل توجهی شیوع فشار خون را افزایش می دهد.
یک نتیجه ی مثبت این تغییر، تشخیص زودهنگام فشار خون است که استفاده ی پیشگیرانه از مداخلات سبک زندگی را ممکن می سازد. پایین آوردن فشار خون با هر نوع داروی ضد فشار خون به کاهش چشمگیر حوادث قلبی عروقی، سکته، و پیشرفت بیماری مزمن کلیوی می انجامد. راهکارهای رایج مورد استفاده برای تشدید درمان کاهش فشار خون شامل افزایش دوز داروی فعلی یا افزودن داروهای بیشتر است. داروسازی چندگانه (Polypharmacy)، پایبندی ضعیف، هزینه ی بالا و عوارض جانبی برخی از پیامدهای نامطلوب این رویکردها هستند. این چالش درمانی این سوال را مطرح می نماید که آیا می توانیم کنترل فشار خون را به سادگی و با جابجایی یک کلاس دارویی کاهش فشار خون بهبود بخشیم تا اثربخشی درمان را افزایش داده و تعداد داروها و عوارض جانبی را به حداقل برسانیم؟ دیورتیک های تیازیدی و مسدودکننده های گیرنده ی آنژیوتانسین ۲ (ARBs) دو دسته ی دارویی با تفاوت در فارماکوکینتیک، اثرات بالینی، و کارایی در میان داروهای کاهش فشار خون هستند.
دیورتیک های تیازیدی: دیورتیک های تیازیدی بازجذب سدیم (لومینال) را درابتدای توبول پیچیده ی دیستال مهار می نمایند، که در ابتدا موجب تقویت ناتریورز و دیورز می گردد. با این وجود، پس از چند روز، تعادل مجدد هموستاز سدیم توسط کلیه فراهم شده و کاهش فشار خون از طریق گشاد شدن عروق در غیاب کاهش حجم همچنان ادامه می یابد. بر اساس ساختار مولکولی، مکانیسم اثر و اثربخشی، دیورتیک های تیازیدی می توانند به انواع تیازیدی (هیدروکلروتیاز یا HCTZ) و شبه تیازیدی (کلرتالیدون، اینداپامید) تمایز یابند. آنها یک منحنی دوز-پاسخ مسطح با خطر بالاتر اثرات متابولیکی نامطلوب بدون بهبود چشمگیر فشار خون در دوزهای بیش از ۲.۵ یا ۲۵ میلی گرم، بسته به دیورتیک، ارائه می کنند. در مقایسه با کلروتالیدون (۴۸ تا ۷۲ ساعت) یا اینداپامید، هیدروکلروتیازید مدت اثر کوتاهی دارد (۶ تا ۱۲ ساعت)؛ در حالی که اینداپامید مدت اثری ۱۰ برابر دو مورد دیگر دارد و نیمه عمر آن حدود ۲۴ ساعت می باشد. کلروتالیدون ۲۵ میلیگرم در روز در کاهش فشار خون سیستولیک اثربخش تر از HCTZ 50 میلیگرم در روز (میانگین فشار خون شبانه) است. یک مطالعه شامل افراد مبتلا به فشار خون بالای مقاوم به سادگی کلروتالیدون را جایگزین HCTZ نمود و به ۷ میلیمتر جیوه کاهش فشار خون بیشتر دست یافت. کلروتالیدون به حوادث قلبی عروقی بسیار کمتری در مقایسه با HCTZ می انجامد. در اواسط یک کارآزمایی مداخله ای با عوامل خطر چندگانه شامل دیورتیک های HCTZ و کلروتالیدون، تمام شرکت کنندگان به کلروتالیدون تغییر داده شدند، زیرا نرخ مرگ و میر در گروه کلروتالیدون پایینتر بود. در یک مقایسه ی سر به سر، اینداپامید (-۵.۱ میلیمتر جیوه) و کلروتالیدون (-۳.۶ میلیمتر جیوه) نسبت به HCTZ به میزان بیشتری فشار خون سیستولیک را کاهش دادند، اما در عوارض جانبی متابولیک تفاوت معناداری وجود نداشت (شکل ۱). همگرایی شواهد حاکی از کاهش فشار خون و نتایج قلبی عروقی بهتر به وسیله ی دیورتیک های شبه تیازیدی در مقایسه با دیورتیک های تیازیدی بود، اما در ایمنی و تحمل تفاوت معناداری وجود نداشت. کلروتالیدون و اینداپامید کاهش نرخ بیماری عروق کرونری قلب، سکته، و حوادث قلبی عروقی را در مقایسه با دارونما نشان می دادند. در یک متاآنالیز، کارآزمایی های کلروتالیدون (اما نه کارآزمایی های اینداپامید) حاکی از کاهش معنادار آماری در بیماری عروق کرونری بودند (خطر نسبی ۰.۶۹؛ ۰.۹۷-۰.۴۹)، در حالی که تنها کارآزمایی های اینداپامید کاهش معنادار مرگ و میر به هر علت را نشان می دادند (خطر نسبی ۰.۸۶؛ ۰.۹۹-۰.۷۵). هر دو روش درمانی نشان دهنده ی کاهش معنادار نرخ سکته و اندپوینت ترکیبی (سکته و بیماری عروق کرونری قلب) بودند. در شرایط اثربخشی بهتر کاهش فشار خون و نتایج قلبی عروقی مطلوب با کمترین تاثیر بر عوارض جانبی، HCTZ را می توان با کلروتالیدون یا اینداپامید جایگزین نمود.
شکل ۱: تفاوت های بین گروهی در فشار خون سیستولیک دیورتیک های نوع تیازیدی و شبه تیازیدی. داده های برگرفته از Burnier و همکاران، و Roush و همکاران.
مسدودکننده های گیرنده ی آنژیوتانسین ۲ (ARBs)
ARBها به وسیله ی تاثیر هورمون آنژیوتانسین II بر گیرنده های آنژیوتانسین، موجب مسدودیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترن می گردند. اغلب ARBها دارای ساختار مولکولی مشترک هستند که به اثر طبقه ی (کلاس) کاهش فشار خون کمک می نمایند. با این وجود، تفاوت های ظاهری وجود دارند که منجر به کاهش بیشتر فشار خون تا ۶-۷ میلیمتر جیوه در مقایسه با اعضای درون کلاس می شوند. اولمسارتان (OLM) 20 میلیگرم در روز در کاهش فشار خون دیاستولیک اثربخش تر از لوزاتان ۵۰ میلیگرم در روز یا والسارتان ۸۰ میلیگرم در روز بود؛ در حالی که تفاوت معناداری بین OLM 20 میلیگرم در روز و ایربسارتان ۱۵۰ میلیگرم در روز وجود نداشت. آزیلسارتان (AZM) یک ARB نسبتا جدیدتر است. ویژگی های تمایز AZM شامل این موارد است: اولین دارویی که در ابتدا با حداکثر دوز تایید شده، در کارآزمایی های سر به سر با سایر ARBها به وسیله ی فشار خون سرپایی بجای فشار خون در مطب تست شده، و بجای HCTZ با کلروتالیدون ترکیب شده است. آزیلسارتان دارای مشخصات داروسازی منحصربفردی از کاهش نرخ تجزیه ی گیرنده ی آنژیوتانسین II و بهبود ویژگی گیرنده می باشد. اتصال محکم آن به گیرنده می تواند موجب ایجاد اثرات ضد فشار خون قوی و بلندمدت شود. در مقایسه با سایر ARBها، AZM می تواند کنترل هدف فشار خون و نرخ پاسخ را با مقدار مطلق ۸ تا ۱۰% بهبود دهد. آزیلسارتان ۸۰ میلیگرم در روز (-۱۴.۳ میلیمتر جیوه) اثربخشی برتری در کاهش میانگین ۲۴ ساعته ی فشار خون سیستولیک در قیاس با والسارتان ۳۲۰ میلیگرم در روز (-۱۰ میلیمتر جیوه) و OLM 40 میلیگرم در روز (-۱۱.۷) دارد (شکل ۲). در این پژوهش، AZM 40 میلیگرم در روز نسبت به OLM 40 میلیگرم در روز نامطلوبتر بود و هیچگونه تفاوت معناداری در ایمنی بین دارونما و ARBs وجود نداشت. در شرایط کاهش بهتر فشار خون، لوزارتان را می توان با OLM یا AZM جایگزین نمود.
شکل ۲: تغییرات از پایه در فشار خون سیستولیک گردشی متوسط بین مسدودکننده های مختلف گیرنده های آنژیوتانسین II و دارونما. داده های برگرفته از مرجع وایت و همکاران
ترکیب دیورتیک تیازید و ARB
دستورالعمل ها درمان اولیه ی کاهش فشار خون با ترکیبی از دو عامل را مطرح کرده اند که در صورتی که ۱۰/۲۰ میلیمتر جیوه بالاتر از هدف فشار خون باشد، برای دستیابی به اهداف فشار خون بسیار اثربخش تر است. کاهش حجم درون عروقی به وسیله ی دیورتیک های تیازیدی موجب فعالسازی رفلکس سیستم عصبی سمپاتیک و سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون می‌شوند که خود درجه ی کاهش فشار خون را خنثی نموده و آن را محدود می نماید. افزودن ARBها با تاثیر تحسین برانگیزی بر کاهش فشار خون همراه است. در مقایسه با HCTZ همراه با AZM، کلروتالیدون بهمراه AZM کاهش فشار خون بهتر (فشار خون سیتولیک در مطب -۳۵.۱ در برابر -۲۹.۵ میلیمتر جیوه) و نیز احتمال بالاتری جهت دستیابی به کنترل فشار خون فراهم می نماید، البته تفاوت معناداری در مشخصات ایمنی این دو ترکیب وجود ندارد.
The American Journal of Medicine. VOLUME 134, ISSUE 10, P1195-1198, OCTOBER 01, 2021
