Neeraj Agarwal, M.D., Nobuaki Matsubara, M.D., Arun A. Azad, Ph.D., M.B., B.S., Fred Saad, M.D
با تخمین ۱.۵ میلیون مورد جدید سرطان پروستات و ۳۹۷۰۰۰ مرگ ناشی از سرطان پروستات در سراسر جهان در سال ۲۰۲۲، سرطان پروستات یکی از علل اصلی مرگ ناشی از سرطان در بین مردان است. درمان همزمان با درمان محرومیت از آندروژن و یک مهارکننده مسیر گیرنده آندروژن، مانند انزالوتامید، با یا بدون دوستاکسل، بقا را در مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک حساس به کاستراسیون (که از این پس مطابق با چارچوب گروه کاری سرطان پروستات ۴ که اخیراً بهروزرسانی شده است، به عنوان بیماری متاستاتیک حساس به مدولاسیون مسیر آندروژن [APMS] نامیده میشود) بهبود میبخشد و به عنوان استاندارد مراقبت در نظر گرفته میشود. شواهد اخیر نشان میدهد که تغییرات در ژنهای ترمیم نوترکیبی همولوگ، که در ۲۹٪ از بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک APMS گزارش شده است، صرف نظر از حجم بیماری یا رژیم درمانی، با پیامدهای بدتری همراه است. در کارآزمایی فاز ۳TALAPRO-2، افزودن تالازوپاریب، مهارکننده پلی (ADP-ریبوز) پلیمراز (PARP)، به انزالوتامید، بقای بدون پیشرفت بیماری مبتنی بر تصویربرداری و بقای کلی را در بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به مدولاسیون مسیر آندروژن متاستاتیک (یعنی بیمارانی که با وجود سطح پایین تستوسترون سرم [<50 نانوگرم در دسیلیتر]، بیماری در آنها پیشرفت میکند) به طور قابل توجهی بهبود بخشید، و بیشترین مزیت در گروهی مشاهده شد که دارای تغییرات در ژنهای ترمیم نوترکیبی همولوگ بودند. کارآزمایی فاز ۳، TALAPRO-3 برای بررسی اثربخشی و ایمنی تالازوپاریب به همراه انزالوتامید در مقایسه با دارونما به همراه انزالوتامید در بیمارانی که در زمینه بالینی اولیه سرطان پروستات متاستاتیک APMS، تغییراتی در ژنهای ترمیم نوترکیبی همولوگ داشتند، طراحی شد. در اینجا، ما نتایج کارآزمایی TALAPRO-3 را در زمان تجزیه و تحلیل نهایی نقطه پایانی اولیه، بقای بدون پیشرفت بیماری مبتنی بر تصویربرداری، گزارش میکنیم.
پیشینه: یک کارآزمایی قبلی شامل بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک که در برابر تعدیل مسیر آندروژن مقاوم بودند (که قبلاً به عنوان مقاوم به کاستراسیون شناخته میشد) نشان داد که افزودن تالازوپاریب به انزالوتامید به طور قابل توجهی بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری و بقای کلی را بهبود میبخشد، و بیشترین سود در گروهی با تغییرات در ژنهای ترمیم نوترکیبی همولوگ مشاهده شد.
روشها: در این کارآزمایی دوسوکور فاز ۳ در حال انجام که تالازوپاریب را در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک حساس به تعدیل مسیر آندروژن [APMS] که دارای تغییرات در ژنهای ترمیم نوترکیبی همولوگ هستند، ارزیابی میکند، ما به طور تصادفی بیماران را با نسبت ۱:۱ برای دریافت تالازوپاریب با دوز ۰.۵ میلیگرم به علاوه انزالوتامید با دوز ۱۶۰ میلیگرم یک بار در روز (گروه تالازوپاریب) یا دارونما به علاوه انزالوتامید با دوز ۱۶۰ میلیگرم یک بار در روز (گروه کنترل) اختصاص دادیم. تصادفیسازی بر اساس وضعیت بیماری (جدید یا عود بیماری)، حجم بیماری (بالا یا پایین) و وضعیت جهش BRCA (در مقابل جهش غیر BRCA) طبقهبندی شد. هدف اولیه، بقای بدون پیشرفت بیماری مبتنی بر تصویربرداری ارزیابیشده توسط محقق بود. هدف ثانویه کلیدی، بقای کلی بود.
نتایج: در مجموع ۳۰۰ بیمار در گروه تالازوپاریب و ۲۹۹ نفر در گروه کنترل قرار گرفتند. در ۳ سال، بقای بدون پیشرفت بیماری در گروه تالازوپاریب ۷۷٪ و در گروه کنترل ۵۶٪ بود (نسبت خطر برای پیشرفت بیماری یا مرگ، ۰.۴۸؛ ۰.۳۶ تا ۰.۶۵). در این تجزیه و تحلیل موقت، بقای کلی در ۳ سال در گروه تالازوپاریب ۷۸٪ و در گروه کنترل ۷۲٪ بود (نسبت خطر برای مرگ، ۰.۷۷؛ ۰.۵۶ تا ۱.۰۴). عوارض جانبی جدی به ترتیب در ۴۲٪ و ۳۲٪ از بیماران گروه تالازوپاریب و گروه کنترل گزارش شد. در گروه تالازوپاریب، شایعترین عوارض جانبی کمخونی، خستگی و کاهش تعداد نوتروفیلها بود و شایعترین عارضه درجه ۳ یا بالاتر کمخونی بود که در ۵۱٪ از بیماران گزارش شد. دو مورد مرگ مرتبط با درمان رخ داد.
نقاط پایانی اثربخشی ثانویه.
پنل A تخمینهای کاپلان-مایر (تحلیل زمان تا رویداد) از بقای کلی در تحلیل موقت را نشان میدهد. پنل B تخمینهای کاپلان-مایر (تحلیل زمان تا رویداد) از پیشرفت تایید شده آنتیژن اختصاصی پروستات(PSA) (که به صورت افزایش ≥۲۵% در PSA با افزایش مطلق ≥۲ نانوگرم در میلیلیتر بالاتر از حداقل تعریف شده تعریف میشود) را نشان میدهد، و پنل C تخمینهای کاپلان-مایر (تحلیل زمان تا رویداد) از شروع درمان ضد نئوپلاستیک در جمعیت قصد درمان را نشان میدهد. تجزیه و تحلیلهای پنلهای A، B و C در جمعیتی به قصد درمان انجام شد. پنل D درصد بیماران با پاسخ عینی را در میان افرادی از جمعیت که قصد درمان که در ابتدا بیماری بافت نرم قابل اندازهگیری داشتند، نشان میدهد. عرض فواصل اطمینان برای چندگانگی تنظیم نشدهاند و نمیتوان از آنها برای استنباط اثرات درمان استفاده کرد. سه نفر از ۹۹ بیمار در گروه تالازوپاریب و ۱ نفر از ۱۰۹ بیمار در گروه کنترل، نتوانستند از نظر پاسخ عینی ارزیابی شوند.
نتیجهگیری
تالازوپاریب اضافه شده به انزالوتامید منجر به بقای بدون پیشرفت بیماری مبتنی بر تصویربرداری به طور قابل توجهی بهتر از دارونما به همراه انزالوتامید در میان بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک APMS که دارای تغییراتی در ژنهای ترمیم نوترکیبی همولوگ بودند، شد. عوارض جانبی جدی با تالازوپاریب به همراه انزالوتامید بیشتر از دارونما به همراه انزالوتامید بود.
N Engl J Med 2026;395:427-439. May 30, 2026. VOL. 395 NO. 5
