Giulio Cavalli, MD. Alessandro Larcher, MD. Alessandro Tomelleri, MD. Corrado Campochiaro, MD
تا تاریخ ۲ فوریه ۲۰۲۱، COVID-19، که به علت سندرم تنفسی حاد کرونا ویروس ۲ (SARS-CoV-2) ایجاد می شود، ۱۰۲.۸۱۷.۵۷۵ نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار داده و باعث مرگ ۲.۲۲۷.۴۲۰ شده است (طبق آمار WHO). در زیر مجموعه ای از بیماران مبتلا به COVID-19 شدید یک واکنش ضد التهابی خطرناک به ویروس ایجاد می شود، که شبیه طوفانی از سیتوکین ها است که پس از درمان سلول T با گیرنده آنتی ژن کیمریک ایجاد می شود یا در سندرم فعال سازی ماکروفاژ، با انتشار اینترلوکینIL-1β ،IL-6 ، IL-18و اینترفرون-γ بوجود می آید. برای کاهش مرگ و میر در بین بیماران مبتلا به COVID-19 و با التهاب زیاد، درمان با عوامل بیولوژیکی مسدود کننده سیتوکین، مانند IL-6 و IL-1 به عنوان روش پیشنهاد شده می باشد. در تعدادی مطالعات مشاهده ای درباره ارزیابی مهار IL-6 با توسیلیزوماب و ساریلوماب نتایج متناقضی نشان داد. آزمایشات کنترل شده بعدی در مورد توسیلیزوماب گویای اثر حاشیه ای یا فاقد اثر بودن آن بود. مطالعات مشاهده ای نشاندهنده بهبود نتایج بالینی بیماران مبتلا به COVID-19 شدید، با مهار IL-1 با مصرف داروی آناکینرا را نشان داد، اما نتایج حاصل از تحقیقات کنترل شده مهار IL-1 در COVID-19 هنوز در دسترس نیست.
در حال حاضر، شواهد موجود به طور کلی بر ضد استفاده از مهارکننده های IL-6 برای درمان COVID-19 است. با این حال، پرسش های اساسی در مورد نقش و پتانسیل درمانی مهار IL-1 در COVID-19 بی پاسخ باقی می مانند – به طور خاص پرسشهایی مانند موارد زیر ایجاد میشود:، آیا مهار IL-1 مزیتی نسبت به مدیریت استاندارد ایجاد می کند، آیا مهار IL-1 موثرتر از مهار IL-6 است، و چگونگی شناسایی افرادی که به احتمال زیاد پس از درمان سود می برند (یا بدتر می شوند).
برای پرداختن به این سوالات، هدف ما ارزیابی نتایج بالینی بیماران مبتلا به COVID-19 با افزایش التهاب و تحت درمان با مهار IL-1 (محاصره گیرنده) یا مهار IL-6 (آنتی بادی های مونوکلونال) در مقایسه با بیماران مبتلا به COVID-19 با التهاب بیش از حد که بطور همزمان در بیمارستان در همان موسسه بستری شدند اما مهارکننده های اینترلوکین دریافت نکردند.
بیماران مبتلا به COVID-19 شدید به یک واکنش فوق التهابی کشنده ویروس دچار می شوند. از داروهای مهارکننده اینترلوکینIL-1 یاIL-6 برای درمان این جمعیت بیمار استفاده شده است، اما اثر بخشی مقایسه ای این روش های مختلف هنوز مشخص نشده است. هدف ما مقایسه مهار IL-1 و IL-6 در بیماران بستری در بیمارستان با COVID-19، نارسایی تنفسی و التهاب بیش از حد است.
این مطالعه کوهورت شامل بیماران COVID-19 بستری در بیمارستان San Raffaele (میلان، ایتالیا) است. نارسایی تنفسی، به عنوان نسبت فشار جزئی اکسیژن به کسری از اکسیژن مورد نیاز کمتر ۳۰۰ میلی متر جیوه یا کمتر از آن تعریف شده و التهاب بیش از حد، به عنوان غلظت پروتئین C راکتیو سرمی ۱۰۰ میلی گرم در لیتر یا بیشتر یا غلظت فریتین ۹۰۰ نانوگرم در میلی لیتر یا بیشتر تعریف شده است. نقطه پایانی اولیه بقا بود، و نقطه پایانی ثانویه ترکیبی از مرگ یا تهویه مکانیکی بود (نتیجه بالینی نامطلوب). برای مقایسه نتایج بالینی بیماران دریافت کننده مهار IL-1 (آناکینرا) یا مهار IL-6 (توسیلیزوماب یا ساریلوماب) با آن دسته از بیمارانی که مهارکننده های اینترلوکین دریافت نکردند مقایسه شدند، پس از محاسبه تفاوت های پایه، از تحلیل رگرسیون کاکس چند متغیره استفاده شد. همه بیماران تحت مراقبت استاندارد قرار گرفتند. از آزمون های متقابل برای ارزیابی احتمال بقا با توجه به غلظت پروتئین راکتیوC یا لاکتات دهیدروژناز استفاده شد.
یافته ها: از بین ۳۹۲ بیمار در تاریخ ۲۵ فوریه تا ۲۰ می سال ۲۰۲۰، ۲۷۵ نفر مهارکننده اینترلوکین دریافت نکردند، ۶۲ نفر آناکینرا مهار کننده IL-1 و ۵۵ نفرمهار کننده IL-6 دریافت کردند (۲۹ نفر توسیلیزوماب و ۲۶ نفر ساریلوماب دریافت کردند). در تجزیه و تحلیل چند متغیره، در مقایسه با بیمارانی که مهارکننده های اینترلوکین دریافت نکردند، بیماران تحت درمان با مهار IL-1 کاهش خطر مرگ و میر را به میزان قابل توجهی داشتند (۰.۴۵۰)، اما کسانی که تحت درمان با مهار IL-6 قرار نگرفتند (۰.۹۰۰، ۱.۹۶۶-۰.۴۶۲) در تجزیه و تحلیل چند متغیره، هیچ تفاوتی در خطر منفی نتیجه بالینی در بیماران تحت درمان با مهار IL-1 یا مهار IL-6 نسبت به بیمارانی که مهارکننده های اینترلوکین دریافت نکرده اند وجود نداشت. برای افزایش غلظت پروتئین C راکتیو، بیماران تحت درمان با مهار IL-6 به طور قابل توجهی کاهش خطر مرگ و میر را نشان دادند و نتیجه بالینی نامطلوبی در مقایسه با بیمارانی که مهارکننده های اینترلوکین دریافت نکرده اند، داشتند. برای کاهش غلظت لاکتات دهیدروژناز سرم، درمان با یک مهار کننده IL-1 و بیماران تحت درمان با مهار کننده های IL-6 خطر مرگ و میر را کاهش می دهند. افزایش غلظت لاکتات دهیدروژناز در بیماران دریافت کننده هر دو مهارکننده اینترلوکین در مقایسه با بیمارانی که مهار کننده های اینترلوکین دریافت می کنند با افزایش خطر مرگ و میر (۱.۰۰۹, ۱.۰۰۳–۱.۰۱۴ برای مهارکننده های IL-1 و ۱.۰۰۶, ۱.۰۰۱–۱.۰۱۱ برای IL-6 مهارکننده) و افزایش نتیجه نامطلوب بالینی همراه بود (۱.۰۰۶, ۱.۰۰۲–۱.۰۱۰، برای مهارکننده های IL-1 و ۱.۰۰۵, .۱.۰۰۱–۱.۰۱۰ برای مهارکننده های IL-6) .
تفسیر: مهارکنندگی IL-1، با کاهش قابل توجه مرگ و میر در بیماران بستری شده در بیمارستان با COVID-19، نارسایی تنفسی و التهاب بیش از حد همراه بود. اما مهارکنندگی IL-6 در یک زیر گروه از بیماران با غلظت بالای پروتئین C راکتیو موثر بود، در حالی که در هر دو مهارکننده IL-1 و IL-6 در بیماران با غلظت کم لاکتات دهیدروژناز موثر بود.
The Lancet Rheumatology. VOLUME 3, ISSUE 4, E253-E261, APRIL 01, 2021
