تمام بیماران دیابت نوع ۲ باهم یکسان نیستند

Yoel Toledano, MD. Hilla Knobler, MD

الگوریتم درمانی کنونی مبتنی بر تعریف سنتی دیابت نوع دو می باشد.

الگوریتم درمانی برای مدیریت هیپرگلیسمی در دیابت نوع دو (T2DM) اخیراً بر اساس کارآزمایی های بزرگ نتایج قلبی عروقی (CVOTs) بروزرسانی شده است. این توصیه ها که توسط کارشناسان تایید شده است، مشخصاً برای هدایت مدیریت جهانی دیابت عالی و حیاتی هستند. با این وجود، آنها به ناهمگنی T2DM نمی پردازند.

طبقه بندی جدیدی از دیابت نوع دو

Ahlqvist و همکارانش یک طبقه بندی تحولی جدید از بزرگسالان، موارد بتازگی آغاز شده، T2DM به زیرگروه ها (خوشه ها) را ارائه نمودند. آنتی بادی های دکربوکسیلاز گلوتامات (GAD)، سن در هنگام تشخیص، شاخص توده ی بدنی (BMI)، سطوح HbA1c، و برآرودهای ارزیابی مدل هومئواستاتیک عملکرد سلول بتا (HOMA2-B) و مقاومت به انسولین (HOMA2-IR) مبتنی بر شش متغیر نسبتاً ساده پایه گذاری شده اند. این مطالعه ی برجسته شامل یک گروه بزرگ (۸۹۸۰ نفر) روی یک جمعیت بزرگسال سوئدی در فاز شروع T2DM می گردید (همه ی دیابتی های جدید در اسکانیا [ANDIS]). دوره ی پیگیری متوسط ۴ سال بود. تحلیل خوشه ای مبتنی بر این شش متغیر، پنج گروه از بیماران را شناسایی نمود: دیابت شدید خودایمنی (SAID)، دیابت شدید کمبود انسولین (SIDD)، دیابت شدید مقاوم به انسولین (SIRD)، دیابت خفیف مرتبط با چاقی (MOD)، و دیابت خفیف مرتبط با سن (MARD). این خوشه ها بترتیب شامل ۶.۴%، ۱۷.۵%، ۱۳.۵%، ۲۱.۶%، و ۳۹.۱% از کل بودند. چهار گروه مستقل در سوئد و فنلاند این یافته ها را تایید نمودند.

عوارض بالینی این طبقه بندی جدید کدامند؟

موضوع مهم این است که خوشه ها نه تنها از نظر مشخصات پایه متفاوت بودند، بلکه از نظر خطر  ایجاد عوارض حاد و مزمن نیز متنوع بودند (جدول ۱).

ابتدا یک چهارم بیماران در خوشه ی SIDD گروه ANDIS، کتواسیدوز دیابتی (DKA) را تجربه کردند که یک بیماری حاد و تهدیدکننده ی زندگی می باشد.

جدول ۱: پیامدهای دیابت در گروه ANDIS، SDR و گروه های مطالعه ی دیابت آلمانی که با رویکرد خوشه ای طبقه بندی شده اند:

بیماران با پنج سال پیگیری: ANDIS= همه موارد دیابت جدید در اسکانیا؛ CKD= بیماری مزمن کلیوی؛ DKA= کتواسیدوز دیابتی؛ DSPN= پلی نوروپاتی حسی حرکتی؛ eGFR= نرخ فیلتراسیون گلومرولی برآورد شده؛ MARD= دیابت متوسط مرتبط با سن؛ MOD= دیابت متوسط مرتبط با چاقی؛ NAFLD= بیماری کد چرب غیر الکلی؛ SAID= دیابت شدید خودایمنی؛ SDR= ثبت دیابت اسکانیا؛ SIDD= دیابت شدید کمبود انسولین؛ SIRD= دیابت شدید مقاوم به انسولین.

دوم، این خوشه نیز با افزایش خطر رتینوپاتی دیابتی همراه بود. از این رو، زیرگروه SIDD دو گروه بزرگ ANDIS و همه ی موارد جدید دیابتی در اوپسالا (ANDIU) نرخ خطر بالایی از این پیامد مزمن داشتند، بترتیب تا ۱.۶ (۱.۳-۱.۹) و ۴.۶ (۳.۰-۷.۰). بیماران در خوشه ی SIDD نیز نرخ بالایی از پلی نوروپاتی حسی حرکتی داشتند.

سوم، خوشه  SIRDنرخ بالا و قابل توجهی از یک پیامد شدید مرتبط با دیابت داشت، بیماری مزمن کلیوی (CKD). این نرخ هم در ابتدا و هم در طول پیگیری ثبت شد، که HR آن در مقایسه با خوشه ی MOD برابر با ۳.۳ (۲.۶-۴.۳) بود.

چهارم، زیرگروه SIRD خطر بالای پیشرفت بیماری عروق کرونری و بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) را داشت.

روی هم رفته، دو نتیجه ی مهم می توان گرفت. اول، درمورد یک سوم بیماران مبتلا به T2DM، آنهایی که در خوشه های SIDD و SIRD هستند، خصوصا مستعد تجربه ی عوارض مرتبط با دیابت می باشند. دوم، هر یک از دو زیرگروه، ویژگی های خاص و منحصربفردی از عوارض را دارند.

طبقه بندی جدید در جمعیت های کاملاً مختلف سازگار است.

داده های مطالعه ی دیابت آلمانی نتایج این رویکرد خوشه ای را تایید و حتی تقویت می نماید. تقسیم این گروه به چند خوشه شامل ابزارهای ارزیابی اضافی می شد: ارزیابی حساسیت به انسولین و ترشح آن با گیره ی هایپراینسولینمیک-اوگلیسمیک و تست تحمل گلوکز وریدی، و نیز تعیین محتوای لیپید کبد توسط اسپکتروسکوپی رزونانس مغناطیسی و فیبروز با نمرات غیر تهاجمی. یافته های آنها خطر بالای خوشه ی SIRD برای ایجاد CKD با نرخ عوارض تا ۲۷ درصد در پنج سال پیگیری را تعیین می نمود. بعلاوه، خوشه ی SIRD با شیوع بالای فرم پیشرفته ی NAFLD مشخص می شد و یک چهارم آنها فیبروز کبدی را تجربه نمودند (جدول ۱).

در کمال تعجب، توزیع خوشه ای نیز در یک جامعه با پیش زمینه ی ژنتیکی کاملا متفاوت تایید شد. بنا بر گزارش لی و همکاران، استفاده از رویکرد آنالیز خوشه ای در یک گروه بزرگ با ۱۵۷۷۲ بیمار بزرگسال مبتلا به دیابت تازه تشخیص داده شده در چین نیز تایید شد.

تغییر پارادایم (الگو) در الگوریتم درمانی دیابت نوع دو

این طبقه بندی جدید می تواند اهمیت بسزایی در تصمیم گیری درمانی ما، خصوصا در بکارگیری رویکردی تهاجمی تر برای بیماران در خوشه های SIDD و SIRD  داشته باشد.

معیارهای ورود به CVOTهای بزرگ بر اساس تشخیص یکنواخت سنتی T2DM بود. بنابراین، گزارش های اجماع فعلی که از آن کارآزمایی ها نشات می گیرد می توانند یک الگوریتم درمانی بسیار کلی را ارائه دهند که هر بیمار مبتلا به T2DM را بر اساس ویژگی های بالینی موجود طبقه بندی می نماید: بیماری قلبی عروقی، فاکتورهای خطر قلبی عروقی، نارسایی قلبی، نوروپاتی، چاقی، خطر بالای هیپوگلیسمی (افت قند خون) و مسائل مرتبط با هزینه. با این وجود، بر اساس داده های جذاب و مهم اخیر که از کارآزمایی های ذکر شده در بالا مشتق شده اند، ما نیز طبقه بندی مبتنی بر خوشه ی مناسب T2DM را پیشنهاد می کنیم. از این رو، برخی سوالات مهم در رابطه با الگوریتم درمانی فعلی مطرح می شوند (جدول ۲):

1. CKD و خوشه SIRD: هم اکنون، بازدارنده های انتقال دهنده ی نوع ۲ مرتبط با سدیم – گلوکز (SGLT2) برای بیماران مبتلا به T2DM و CKD پیشنهاد می شوند. آیا خیلی پیش از ایجاد CKD، نباید این درمان را در خوشه ی SIRD در نظر بگیریم؟ باید گفت که پیشرفت این عارضه توسط بازدارنده های SGLT2 حتی در بیماران دارای عملکرد کلیوی نسبتا حفظ شده نیز متوقف شده است.
2. بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) ایجاد شده، و خوشه ی SIRD: این الگوریتم آگونیست های پذیرنده ی پپتید-۱ شبه گلوکاگون را به عنوان اولین انتخاب درمان در بیماران مبتلا به ASCVD ایجاد شده ارائه می دهد. آیا نباید تجویز زودهنگام (بموقع) GLP-1RA را برای بیماران دارای ویژگی های خوشه های SIRD، حتی پیش از اینکه شواهدی از ASCVD داشته باشند، در نظر بگیریم؟ GLP-1RA در مدل های حیوانی نشان داده شده است که توسط داده های انسانی حمایت می شوند تا اثرات سودمند متعددی بر آترواسکلروز (تصلب شرایین) داشته باشند.

هرچند پیوگلیتازون عمدتا به علت عوارض جانبی اش کاملا تصویب نشده است، اما همانطور که در کارآزمایی PROactive نشان داده شده است، اثر مطلوبی بر ASCVD نیز دارد.

3. DKA و خوشه ی SIDD: مشخص شده است که مهارکننده های SGLT2 خطر DKA را افزایش می دهند. بعلاوه، آنها حتی می توانند در خوشه ی SIDD خطرناکتر باشند، خصوصا اینکه مستعد ایجاد DKA هستند (جدول ۱).

بنابراین، چگونه مهارکننده های SGLT2 در این زیرگروه ایمن هستند؟

4. رتینوپاتی و خوشه ی SIDD: تجویز انسولین یا درمان ترشح انسولین می تواند قند خون قابل توجه در بیمارن خوشه ی SIDD را بطور موثری کنترل نماید. علاوه بر این، این درمانها می توانند رتینوپاتی را در پیگیری کوتاه مدت و بلندمدت کاهش دهند.

بنابراین، آیا نباید این روش های درمانی را بسیار زودتر در خوشه ی SIDD آغاز کنیم؟

5. NAFLD و خوشه ی SIRD: همانگونه که ذکر شد، خوشه ی SIRD خطر بالای ایجاد شکل پیشرفته ی NAFLD را دارد. بنابراین، آیا نباید ما این عارضه ی جدی را در الگوریتم درمانی خود بگنجانیم؟ NAFLD و شکل شدیدتر آن یعنی استئوهپاتیت غیر الکلی (NASH) اکنون یک مشکل سلامتی عمده در سراسر جهان است. دیابت نه تنها ایجاد NASH، بلکه توسعه ی سیروز و کارسینوم سلول های کبدی را تقویت می کند. هرچند هیچ یک از داروهای ضد قند خون فعلی برای درمان NAFLD تایید نشده اند، اما چندین کارآزمایی وجود دارد که تاثیر مفید پیوگلیتازون، لیتراگلوتید، و مهارکننده های SGLT2 را در کاهش انباشت چربی کبدی نشان می دهد. بعلاوه، مشخص شده است که پیوگلیتازون فیبروز کبدی را کاهش می دهد، درحالی که اثر مفید متفورمین و انسولین به اثبات نرسیده است.

جدول ۲: توصیه هایی برای درمان دارویی دیابت ملیتوس بر اساس رویکرد خوشه ای

ASCVD= بیماری آترواسکلروز قلبی عروقی، GLP-1 RA= آگونیست پذیرنده ی پپتید-۱ شبه گلوکاگون؛ NAFLD= بیماری کبد چرب غیر الکلی؛ SAID= دیابت شدید خودایمنی؛ SGLT2= انتقال دهنده ی سدیم گلوکز ۲؛ SIDD= دیابت شدید کمبود انسولین؛ SIRD= دیابت شدید مقاوم به انسولین.

در مطالعه ی حاضر:

یک نکته ی عملی برای کارآزمایی های دیابت در آینده

توصیه های پیشنهادی مبتنی بر یافته های رویکرد خوشه ای در جدول ۲ ارائه شده اند. همانگونه که بحث شد، این توصیه ها بر خوشه های تهاجمی تر SIDD و SIRD با خطر بالای ایجاد عوارض مرتبط با دیابت تمرکز دارند. ما تصدیق می کنیم که هم اکنون هیچگونه مدرکی درمورد اینکه آیا این رویکرد گزینه ی درمانی دقیقتری را امکان پذیر می کند یا خیر، وجود ندارد. بنابراین، زمان آن رسیده است که مطالعات بیشتری با هدف ارزیابی تاثیر روش های مختلف درمانی روی عوارض دیابت با استفاده از این زیرکلاسهای T2DM انجام پذیرد. این کار را می توان با تحلیل مجدد جمعیت CVOTها با استفاده از رویکرد خوشه ای انجام داد. بعلاوه، ما قصد داریم این طبقه بندی را در برنامه ریزی کارآزمایی های آینده اعمال نماییم.

American Journal of Medicine. VOLUME 134, ISSUE 6, P707-709, JUNE 01, 2021