Edmond Teng, MD, PhD; Paul T. Manser, PhD; Karen Pickthorn, DVM
آیا درمان با آنتی بادی ضد تاو سمورینماب (semorinemab)، پیشرفت بیماری را در بیماری آلزایمر پرودرومال تا خفیف کاهش می دهد؟
در این کارآزمایی بالینی تصادفی شده روی ۴۵۷ شرکت‌کننده مبتلا به بیماری آلزایمر پرودرومال تا خفیف، افزایش‌های مشابهی در رتبه‌بندی دمانس بالینی-امتیاز مجموع جعبه‌ها و جذب توموگرافی گسیل پوزیترون [۱۸F]GTP1 در ۳ بازوی سمورینماب (۱۵۰۰ میلی‌گرم، ۴۵۰۰ میلی‌گرم و ۸۱۰۰ میلی گرم) و بازوی دارونما در طول ۱۸ ماه مشاهده شد.
معنی درمان با سمورینماب سرعت تجمع تاو مغزی یا کاهش بالینی در بیماری آلزایمر پرودرومال تا خفیف را کاهش نداد.
بسیاری از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی با تجمع درون سلولی پروتئین تاو هیپرفسفریله شده مشخص می‌شوند، از جمله بیماری آلزایمر (AD)، که در آن رسوب پاتولوژیک تاو عمدتاً به‌صورت در هم رفتگی‌های نوروفیبریلاری ظاهر می‌شود. تاو یک هدف درمانی جذاب در AD است، زیرا هم مطالعات نوروپاتولوژیک و هم توموگرافی انتشار پوزیترون تاو (PET) همبستگی قابل توجهی را بین پاتولوژی تاو مغزی و شدت بیماری بالینی نشان می‌دهند.
پاتولوژی تاو در AD به شیوه ای کلیشه ای و سلسله مراتبی انباشته می شود، که به این فرضیه کمک کرده است که تاو پاتولوژیک از سلولی به سلول دیگر از طریق ماتریکس خارج سلولی به شیوه ای پریونی پخش می شود. مطالعات پیش بالینی نشان می‌دهد که ایمونوتراپی ضد تاو غیرفعال می‌تواند گونه‌های تاو خارج سلولی پاتولوژیک را رهگیری کند و در نتیجه گسترش رسوب درهم‌تنه‌های نوروفیبریلاری را کند یا قطع کند.
سمورینماب (که قبلاً با نام‌های RO7105705، MTAU9937A یا RG6100 شناخته می‌شد) یک آنتی‌بادی مونوکلونال ۴ IgG انسانی است که دامنه N ترمینال تاو (باقی‌مانده‌های اسید آمینه ۶-۲۳) را مورد هدف قرار می‌دهد و برای توسعه انتخاب شد زیرا به همه ایزوفرم‌های شناخته شده کامل متصل می‌شود. تاو (شامل گونه های هایپرفسفریله و الیگومریزه) و میل ترکیبی، ویژگی و قابلیت ساخت بالایی دارد. نسخه موشی سمورینماب، سمیت مرتبط با تاو در کشت سلولی و تجمع تاو را در مدل موش تراریخته تائوپاتی کاهش داد. مطالعه فاز ۱ سمورین ماب درگیری هدف وابسته به دوز و پروفایل ایمنی مطلوب را نشان داد. این داده ها باعث تحقیقات بالینی بیشتر سمورین ماب به عنوان یک مداخله درمانی در اوایل AD شد.
اهمیت گره های نوروفیبریلاری متشکل از پروتئین تاو تجمع یافته یکی از علائم بارز آسیب شناسی عصبی بیماری آلزایمر (AD) است و با شدت بیماری بالینی مرتبط است. آنتی بادی های مونوکلونال که تاو را هدف قرار می دهند ممکن است پتانسیل بهبود پیشرفت AD را با کاهش یا توقف گسترش و/یا تجمع تاو پاتولوژیک داشته باشند.
هدف: ارزیابی ایمنی و اثربخشی سمورینماب آنتی بادی مونوکلونال ضد تاو در AD پرودرومال تا خفیف.
طراحی، محیط و شرکت کنندگان این مرحله ۲ کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، گروه موازی بین ۱۸ اکتبر ۲۰۱۷ و ۱۶ ژوئیه ۲۰۲۰ در ۹۷ سایت در آمریکای شمالی، اروپا و استرالیا انجام شد. افراد ۵۰ تا ۸۰ ساله (شامل) مبتلا به AD پرودرومال تا خفیف، نمرات معاینه وضعیت ذهنی کوچک بین ۲۰ تا ۳۰ (شامل) و آسیب شناسی β-آمیلوئید تایید شده (توموگرافی گسیل پوزیترون یا مایع مغزی نخاعی) وارد شدند.
مداخلات در طول دوره مطالعه کور ۷۳ هفته ای، شرکت کنندگان انفوزیون داخل وریدی دارونما یا سمورینماب (۱۵۰۰ میلی گرم، ۴۵۰۰ میلی گرم، یا ۸۱۰۰ میلی گرم) را هر ۲ هفته برای ۳ انفوزیون اول و هر ۴ هفته پس از آن دریافت کردند.
پیامدها و معیارهای اصلی پیامدهای اولیه تغییر از پایه در رتبه بندی دمانس بالینی – مجموع امتیازات باکس از ابتدای شروع تا هفته ۷۳ و ارزیابی ایمنی و تحمل سمورین ماب در مقایسه با دارونما بود.
نتایج در گروه اصلاح شده قصد درمان (۴۲۲n = ؛ میانگین سنی، ۶۹.۶ سال؛ ۲۳۵ زن، ۵۵.۷%)، افزایش مشابهی در رتبه بندی دمانس بالینی – مجموع امتیاز جعبه ها در دارونما و بازوهای سمورین ماب (۱۵۰۰ میلی گرم ،۴۵۰۰ میلی گرم؛ ۸۱۰۰ میلی گرم) مشاهده شد. در گروه قابل ارزیابی ایمنی (۴۴۱=n)، نسبت‌های مشابهی از شرکت‌کنندگان عوارض جانبی را در گروه‌های دارونما (۹۳.۱%) و سمورین ماب (۱۵۰۰ میلی‌گرم: ۸۸.۸ درصد؛ ۴۵۰۰ میلی‌گرم: ۹۴.۷ درصد؛ ۸۱۰۰ میلی‌گرم: ۹۲.۲ درصد) تجربه کردند.
نتیجه‌گیری و ارتباط در شرکت‌کنندگان مبتلا به AD پرودرومال تا خفیف در این کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده، سمورینماب پیشرفت بالینی AD را در مقایسه با دارونما در طول دوره مطالعه ۷۳ هفته‌ای کند نکرد، اما نمایه ایمنی قابل قبول و قابل تحملی را نشان داد. ممکن است برای تعیین کاربرد بالینی این رویکرد درمانی، مطالعات بیشتری در مورد آنتی بادی های ضد تاو مورد نیاز باشد.
JAMA Neurol. June 13, 2022. doi:10.1001/jamaneurol.2022.1375
