Tadej Avčin, M.D., Ph.D. Andreas Reiff, M.D., Ph.D. Maša Bizjak, M.D.
تلههای خارج سلولی نوتروفیل (NETها) داربستهای DNA حاوی پروتئینهای زیست فعال هستند که به دفاع ضد میکروبی کمک میکنند، اما در صورت ماندگاری در بافتها میتوانند التهاب، خودایمنی و آسیب سلولی را تشدید کنند. در شرایط فیزیولوژیکی، DNases خارج سلولی درونزا با از بین بردن ستون فقرات DNA دو رشتهای، NETها را غیرفعال میکنند. DNASE1-like 3 (DNASE1L3) که توسط ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک ترشح میشود، DNase خارج سلولی اصلی سیستم ایمنی را نشان میدهد. اهمیت DNASE1L3 در هموستاز ایمنی و بافت با مشاهدهی این نکته که گونههای از دست رفتهی DNASE1L3 باعث لوپوس اریتماتوی سیستمیک (SLE) شدید و زودرس و واسکولیت کهیری هیپوکمپلمانتمیک میشوند، برجسته میشود.
آنالوگ نوترکیب انسانی DNASE1L3 (NTR-441) شامل هستهی فعال آنزیمی DNASE1L3 است که برای افزایش نیمه عمر پلاسما به آلبومین انسانی متصل شده است. در یک کارآزمایی فاز ۱a-b، تجویز داخل وریدی DNASE1L3 نوترکیب با دوز حداکثر ۳ میلیگرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، مشخصات ایمنی قابل قبولی را در داوطلبان سالم و بیماران بستری مبتلا به بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ نشان داد.
بر اساس این دادهها، ما استفاده بالینی از آنالوگ نوترکیب انسانی DNASE1L3 را که تحت پروتکل استفاده دلسوزانه در یک پسر ۱۶.۵ ساله مبتلا به SLE شدید و طولانی مدت و واسکولیت کهیری هیپوکمپلمانتمیک ناشی از کمبود مادرزادی DNASE1L3 تجویز شده بود، گزارش میکنیم. تظاهرات بیماری بیمار از ۱.۵ سالگی شروع شد و شامل بثورات واسکولیتی مکرر، پلی آرتریت، اپی اسکلریت، بیماری التهابی روده، هپاتیت خودایمنی، تب، خستگی و التهاب سیستمیک مداوم بود. در ۱۱ سالگی، آزمایش ژنتیکی یک نوع تغییر چارچوب هموزیگوت (c.643del) را در DNASE1L3 نشان داد که با از دست دادن کامل فعالیت آنزیم سازگار بود. علیرغم درمان سرکوبکننده سیستم ایمنی گسترده شامل گلوکوکورتیکوئیدها، هیدروکسی کلروکین، آزاتیوپرین، سیکلوفسفامید، مایکوفنولات موفتیل، ریتوکسیماب، ایمونوگلوبولین داخل وریدی و توفاسیتینیب، بیمار هرگز بهبودی پایدار نداشت.
DNASE1L3 نوترکیب به صورت داخل وریدی با دوز ۳ میلیگرم به ازای هر کیلوگرم یک بار در هفته، با یک دوره برنامهریزی شده ۱۲ تزریق تجویز شد، در حالی که درمان زمینهای با گلوکوکورتیکوئیدها، هیدروکسی کلروکین و توفاسیتینیب ادامه داشت. ارزیابیهای بالینی شامل نمرات استاندارد فعالیت بیماری، نتایج گزارش شده توسط پزشک و بیمار و نشانگرهای آزمایشگاهی التهاب، فعال شدن کمپلمان و تخریب NET بود. DNASE1L3 نوترکیب به صورت رایگان توسط نوترولیس ارائه شد.
علائم بالینی ظرف ۶ ساعت پس از اولین تزریق برطرف شد و کنترل شده باقی ماند (شکل)، به جز عود گذرای بثورات واسکولیتی و اپی اسکلریت در عرض ۲۴ ساعت، که هر دو متعاقباً تا دوز بعدی کاهش یافتند. در طول ۴ هفته اول درمان، درصد ناحیه سطح بدن بیمار که تحت تأثیر بثورات واسکولیتی قرار گرفته بود از ۷۶٪ به ۲۰٪ کاهش یافت، التهاب مفاصل برطرف شد، اپیاسکلریت فروکش کرد و خستگی کاهش یافت. نمرات فعالیت بیماری (شاخص فعالیت بیماری لوپوس اریتماتوز سیستمیک ۲۰۰۰ [SLEDAI-2K] و شاخص گروه ارزیابی لوپوس انگلیس [BILAG] ۲۰۰۴) و همچنین ارزیابیهای کلی گزارش شده توسط پزشک، بیمار و والدین، بهبود قابل توجه و پایداری را نشان داد.
شکل: تظاهرات بالینی و پاسخ به درمان با آنالوگ نوترکیب DNASE1L3 انسانی. تصاویر در پنلهای بالا، اپیاسکلریت، تورم مچ دست چپ به دلیل آرتریت فعال (فلش) و بثورات کهیری واسکولیتی روی پاها (چپ) و بازوی چپ (راست) را در ابتدا (تقریباً ۳۰ دقیقه قبل از تجویز DNASE1L3 نوترکیب) نشان میدهند، و تصاویر در پنلهای پایین، بهبود یا کاهش قابل توجه علائم مربوطه را ظرف ۶ ساعت پس از تجویز در بیماری مبتلا به لوپوس اریتماتوی سیستمیک مقاوم به درمان به دلیل کمبود DNASE1L3 نشان میدهند. DNASE1L3 نوترکیب در روز ۰ به صورت تزریق ۱ ساعته از ساعت ۹:۲۲ صبح تا ۱۰:۲۲ صبح تجویز شد. زمان نشان داده شده در پنلهای پایین از پایان تزریق محاسبه شده است.
سطح آنتیژن DNASE1L3 پلاسما، که در ابتدا غیرقابل تشخیص بود، پس از هر تزریق به سرعت افزایش یافت، به سطوح فوق فیزیولوژیکی رسید و ظرف ۱ هفته به سمت غلظتهای فیزیولوژیکی کاهش یافت. در طول دوره درمان اولیه ۴ هفتهای، سطح DNASE1L3 نوترکیب پلاسما قبل از دوز به طور پیوسته افزایش یافت (شکل S1)، که نشان دهنده قرار گرفتن در معرض سیستمیک پایدار است. هدف قرار گرفتن DNASE1L3 نوترکیب با افزایش سریع سطح DNA در گردش و کمپلکسهای میلوپراکسیداز-DNA نشان داده شد، که با تخریب NETها در بافتها سازگار است. این سطوح تقریباً ۸ ساعت پس از اولین تزریق به اوج خود رسید و همزمان با رفع علائم بالینی بود. این افزایش ناگهانی در محصولات تخریب NET با افزایش گذرا در سیتوکینهای التهابی ذاتی، از جمله سطح اینترلوکین-۶، g در ۲۴ ساعت، که از نظر زمانی با عود گذرای بثورات واسکولیتی و اپیاسکلریت مرتبط بود. برجستهترین تغییرات سیتوکین در ۴ هفته شامل افزایش سطح اینترلوکین-۱β و اینترلوکین-۶ بود. این تغییرات با افزایش سطح ماتریکس متالوپروتئیناز ۱، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی A و فاکتور رشد اپیدرمی همراه بود که نشاندهنده مکانیسمهای ترمیم و بازسازی بافت فعال شده بودند (جدول S2). تغییرات سیتوکین با افزایش سطح پروتئین واکنشی C همراه نبود، احتمالاً به دلیل مهار سیگنالینگ اینترلوکین-۶ ناشی از درمان همزمان با توفاسیتینیب.
یک واکنش تزریق در طول پنجمین تزریق رخ داد و با ظهور آنتیبادیهای ضد دارو همراه بود. دوزهای بعدی مطابق با پروتکل حساسیتزدایی در سطوح کاهشیافته تجویز شدند. اگرچه پاسخهای بالینی پس از کاهش دوز حفظ شدند، اما افزایش تیتر آنتیبادیهای ضد دارو با کوتاه شدن مدت زمان مواجهه با دارو و کاهش دوام فواید بالینی همراه بود. پس از هشتمین تزریق، کنترل علائم تنها ۲ روز طول کشید و فعالیت بیماری ۱ هفته بعد به سطح پایه بازگشت و باعث قطع درمان شد.
این گزارش شواهدی ارائه میدهد که تخریب آنزیمی NETها میتواند به سرعت تظاهرات بالینی SLE شدید و مقاوم به درمان را در بیماری با کمبود مادرزادی DNASE1L3 بهبود بخشد. ارتباط زمانی بین نشانگرهای زیستی تخریب NET و بهبود بالینی، NETها را به عنوان محرکهای اصلی و مستقیم فعالیت بیماری پشتیبانی میکند. این دادهها، اثباتی بر مفهوم درمان هدفمند NET به عنوان یک رویکرد غیر سرکوبکننده سیستم ایمنی برای بازگرداندن هموستاز در بیماریهای خودایمنی سیستمیک است.
N Engl J Med 2026;395:308-310. July 15, 2026. VOL. 395 NO. 3
