Toni K. Choueiri, M.D., Piotr Tomczak, M.D., Ph.D., Se Hoon Park, M.D
نفرکتومی جزیی یا رادیکال درمان استاندارد مراقبتی جهت کارسینومای سلول کلیوی شفاف منطقه ای است. با این حال، نزدیک به نیمی از بیماران در نهایت پس از جراحی عود بیماری را تجربه می کنند، و اکثر این بیماران متاستاز دور (دورتر از تومور اولیه) دارند که منجر به کوتاه شدن طول عمر به میزان قابل توجه می گردد. عوامل خطری همچون مرحله ی بیماری، اندازه، درجه ی هسته ای و درگیری غدد لنفاوی در ناحیه ی برداشت تومور با افزایش احتمال عود بیماری و نیز کاهش مدت بقای بدون عود و متاستاز همراه است. همچنین جراحی در درمان گروه منتخب بیماران مبتلا به کارسینومای سلول کلیوی پیشرفته (مرحله ی M1، که نشان دهنده ی متاستاز در بافت ها یا اندام های دورتر از تومور می باشد) با مناطق الیگومتاستاتیک قابل برداشتن نقش دارد. پس از نفرکتومی و متاستازکتومی، این وضعیت بیماری ” M1بدون هیچگونه شواهدی از بیماری” نامیده می شود (M1 NED، که تحت عنوان رزکسیون تومور اولیه و متاستاز جامد مجزای بافت نرم تعریف می گردد). بیماران در وضعیت M1 NED نیز در معرض خطر عود بیماری قرار دارند.
برای بیماران مبتلا به کارسینومای سلول کلیوی پس از جراحی هیچگونه درمان کمکی با استاندارد جهانی و با شواهد زیاد وجود ندارد. دستورالعمل های درمانی کنونی ورود به یک کارآزمایی بالینی یا نظارت فعال پس از جراحی را پیشنهاد می کنند. علیرغم نقش شناخته شده ی آنژیوژنز در کارسینومای سلول کلیوی و فعالیت ضد تومور ثابت شده ی درمان هدفمند با فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) در زمینه ی بیماری پیشرفته، درمان کمکی با آکسیتینیب، پازوپانیب، ورافتیب، و سانیتینیب عموماً موفق به بهبود نتایج بقای بدون بیماری در کارآزمایی های تصادفی فاز ۳ شامل مطالعات سه گروهی دوسوکور درمان تکمیلی با سورافنیب یا سونیتینیب برای کارآزمایی سونیتینیب یا سورافنیب کارسینومای نامطلوب کلیوی (ASSURE) در مقایسه با دارونما شدند. با این وجود، سونیتینیب به عنوان درمان کمکی برای بیماران در معرض خطر بالای عود کارسینومای سلول های کلیوی پس از کارآزمایی نفرکتومی (S-TRAC) حاکی از نتایج قابل توجه برای بقای بدون بیماری (اندپوینت اولیه) با سونیتینیب در مقایسه با دارونما بود. در نتیجه، سونیتینیب به عنوان درمان کمکی در ایالات متحده تایید شده است. اگرچه با توجه به عوارض جانبی و نتایج متناقض کارآزمایی های S-TRAC و ASSURE درمورد مزایای کلی، درمان کمکی با سونیتینیب در سایر نقاط جهان همچون اتحادیه ی اروپا تایید نمی گردد. بنابراین، بهره گیری از درمان کمکی در بیماران مبتلا به کارسینومای سلول های کلیوی پس از نفرکتومی به علت کمبود شواهدی برای گزینه های موجود، محدود است.
آنتی بادی های علیه مرگ برنامه ریزی شده (PD-1) همچون پمبرولیزوماب فعالیت هایی از جمله مونوتراپی و در ترکیب با سایر عوامل در بیماران مبتلا به کارسینومای پیشرفته ی سلول های کلیوی را نشان داده اند و بدین ترتیب می توانند استراتژی کمکی بالقوه ای را برای درمان این بیماری ارائه نمایند. ما برای ارزیابی اینکه آیا درمان با پمبرولیزوماب پس از نفرکتومی با یا بدون متاستازکتومی در مقایسه با دارونما در بیماران مبتلا به کارسینومای سلول کلیوی و در معرض خطر متوسط تا بالای عود یا وضعیت M1 NED منجر به بهبود نتایج می گردد یا خیر، از کارآزمایی KEYNOTE-564 استفاده نمودیم.
پیش زمینه: بیماران مبتلا به کارسینومای سلول کلیوی که تحت نفرکتومی قرار می گیرند، هیچ گزینه ای با میزان شواهد بالا برای درمان کمکی جهت کاهش خطر عود بیماری ندارند.
روش ها: در یک کارآزمایی دوسوکور فاز ۳، ما بطور تصادفی و با نسبت ۱:۱ بیماران مبتلا به کارسینومای سلول کلیوی شفاف در معرض خطر عود بیماری پس از نفرکتومی با یا بدون متاستازکتومی را جهت دریافت پمبرولیزوماب کمکی (با دوز ۲۰۰ میلیگرم) یا دارونما بطور وریدی و یک تزریق هر سه هفته یکبار و برای ۱۷ دوره (حدود یک سال) دسته بندی نمودیم. طبق ارزیابی محقق، اندپوینت اولیه بقای بدون بیماری بود و بقای کلی یک اندپوینت ثانویه ی کلیدی و مهم، و نیز ایمنی اندپوینت ثانویه بود.
نتایج: مجموعاً ۴۹۶ بیمار بطور تصادفی برای دریافت پمبرولیزوماب و ۴۹۸ نفر در گروه دارونما دسته بندی شدند. در تجزیه و تحلیل موقت از پیش تعیین شده، مدت متوسط از تصادفی سازی تا زمان قطع داده ها ۲۴.۱ ماه بود. درمان با پمبرولیزوماب بطور چشمگیری با طول مدت بیشتر بقای بدون بیماری در مقایسه با دارونما همراه بود (بقای بدون بیماری در ۲۴ ماه، ۷۷.۳% در مقایسه با ۶۸.۱%، نسبت خطر عود بیماری یا مرگ برابر با ۰.۶۸). درصد تخمین زده شده ی بیمارانی که پس از ۲۴ ماه زنده ماندند برابر با ۹۶.۶% در گروه پمبرولیزوماب و ۹۳.۵% در گروه دارونما بود (نسبت خطر مرگ، ۰.۵۴). عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر به هر دلیل در ۳۲.۴% بیماران دریافت کننده ی پمبرولیزوماب و در ۱۷.۷% بیماران دریافت کننده ی دارونما رخ داد. هیچگونه مرگ و میر مرتبط با درمان با پمبرولیزوماب اتفاق نیافتاد.
نتیجه گیری: درمان با پمبرولیزوماب منجر به بهبود قابل توجهی در بقای بدون بیماری در مقایسه با دارونما پس از جراحی در بیماران مبتلا به سرطان کلیه با ریسک بالای عود بیماری گردید.
N Engl J Med 2021; 385:683-694. August 19, 2021
