Joseph Muenzer, M.D., Ph.D., Barbara K. Burton, M.D., Paul Harmatz, M.D., Deepa S. Rajan, M.D
موکوپلیساکاریدوز نوع II (MPS II؛ سندرم هانتر) یک بیماری لیزوزومی پیشرونده وابسته به X است که در اثر کمبود فعالیت ایدورونات-۲-سولفاتاز ایجاد میشود و منجر به اختلال عملکرد اندامها و مرگ زودرس میشود و میزان بروز آن ۱ در هر ۱۰۰۰۰۰ تا ۱۷۰۰۰۰ تولد زنده است. پیشرفت بیماری ناشی از تجمع گلیکوزآمینوگلیکانها (GAGs) است که منجر به اختلال عملکرد لیزوزومی و آسیب عصبی میشود، همانطور که با افزایش سطح زنجیره سبک نوروفیلامنت (NfL)، یک نشانگر زیستی تخریب عصبی، مشهود است. تقریباً دو سوم بیماران مبتلا به MPS II به MPS II نوروپاتیک مبتلا میشوند که با زوال عصبی پیشرونده از تقریباً ۲ تا ۴ سالگی مشخص میشود. این کاهش توسط درمان استاندارد جایگزینی آنزیم (ERT) که از سد خونی-مغزی عبور نمیکند، برطرف نمیشود. تجمع سولفات هپاران در مغز، که از ویژگیهای بارز MPS II نوروپاتیک است، میتواند به طور غیرمستقیم از طریق سطح آن در مایع مغزی نخاعی (CSF) ارزیابی شود.
Tividenofusp alfa یک پروتئین ترکیبی جدید ERT است که شامل یک دامنه Fc متصل شونده به گیرنده ترانسفرین (TfR) مهندسی شده و آنزیم ایدورونات-۲-سولفاتاز است. Tividenofusp alfa به TfR به وفور بیان شده در سد خونی-مغزی و در بافتها متصل میشود و توزیع گسترده بافتی را از طریق تمایل اتصال TfR و اتصال به گیرنده مانوز-۶-فسفات متناسب، امکانپذیر میسازد تا هم به سیستم عصبی مرکزی (CNS) و هم به تظاهرات سوماتیک MPS II رسیدگی کند. در یک مدل موشی IDS–/–TfRhu مبتلا به MPS II، تیویدنوفوسپ آلفا به صورت داخل وریدی به تمام انواع سلولهای مغزی (نورونها، میکروگلیاها و آستروسیتها) تزریق شد، سطح GAG محیطی و CNS و سطح NfL کاهش یافت، و در مقایسه با گروه کنترل، بهبودهایی در عملکردهای حسی، حرکتی و حافظه فضایی مشاهده شد. در اینجا، ما نتایج کلیدی از اولین مطالعه بالینی فاز ۱-۲ انسانی، بینالمللی، بدون برچسب، و تیویدنوفوسپ آلفا در شرکتکنندگان مذکر خردسال مبتلا به MPS II را گزارش میکنیم.
پیشینه: تیویدنوفوسپ آلفا، شامل ایدورونات-۲-سولفاتاز متصل به یک دامنه Fc متصل شونده به گیرنده ترانسفرین مهندسی شده، برای درمان تظاهرات عصبی و محیطی موکوپلیساکاریدوز نوع II (MPS II)، یک اختلال لیزوزومی نادر که باعث زوال پیشرونده چند سیستمی و عصبی میشود، توسعه داده شده است.
روشها: ما یک مطالعه فاز ۱-۲ برچسب باز انجام دادیم که در آن شرکتکنندگان مرد تا ۱۸ سال مبتلا به MPS II به مدت ۲۴ هفته، هفتگی تیویدنوفوسپ آلفا داخل وریدی دریافت کردند و پس از آن یک دوره ۸۰ هفتهای تمدید ایمنی و یک دوره ۱۵۷ هفتهای تمدید برچسب باز دریافت کردند. هدف اصلی ارزیابی ایمنی تیویدنوفوسپ آلفا بود. اهداف ثانویه ارزیابی سیستم عصبی مرکزی و اثرات محیطی آن بود که با ارزیابی سطح سولفات هپاران مایع مغزی نخاعی (CSF) و ادرار، رفتار سازشی (مطابق با مقیاسهای رفتار سازشی واینلند) و حجم کبد ارزیابی میشد.
نتایج: در مجموع ۴۷ شرکتکننده مرد ثبتنام شدند. در تجزیه و تحلیل اولیه ۲۴ هفتهای، هر ۴۷ شرکتکننده حداقل یک عارضه جانبی را که در طول دوره درمان بروز کرده بود، گزارش کردند که شایعترین آنها واکنشهای مرتبط با تزریق بود. تب، کهیر و استفراغ شایعترین علائم گزارش شده از واکنشهای مرتبط با تزریق بودند که علیرغم تجویز روتین دارو، در بیش از ۴۰٪ از شرکتکنندگان رخ داد. سه شرکتکننده دچار عوارض جانبی جدی مرتبط با درمان شدند؛ همه آنها به دریافت درمان ادامه دادند. به نظر میرسید سطح هپاران سولفات مایع مغزی نخاعی و ادرار به ترتیب ۹۱٪ و ۸۸٪ نسبت به سطح پایه کاهش یافته بود. در تمام دورههای مطالعه، عوارض جانبی همچنان شایع بودند. به نظر میرسید کاهش سطح هپاران سولفات تا هفته ۱۵۳ حفظ شده، رفتار سازشی تثبیت یا بهبود یافته و حجم کبد به حالت عادی برگشته یا در حد طبیعی باقی مانده است.
واکنشهای مرتبط با تزریق و سطح هموگلوبین در طول زمان (جمعیت تجزیه و تحلیل ایمنی).
پانل A درصد شرکتکنندگانی را نشان میدهد که حداقل یک واکنش مرتبط با تزریق را در طول هر فاصله ۴ هفتهای درمان با تیویدنوفوسپ آلفا داشتهاند که بر اساس شدت طبقهبندی شدهاند. درصدها به صورت تعداد شرکتکنندگانی که حداقل یک واکنش مرتبط با تزریق را در طول یک فاصله زمانی مشخص داشتند تقسیم بر تعداد شرکتکنندگانی که تیویدنوفوسپ آلفا را در آن فاصله زمانی دریافت کردند، محاسبه شدند (حداکثر یک واکنش مرتبط با تزریق برای هر شرکتکننده در هر فاصله زمانی شمارش شد و بالاترین شدت ثبت شد). واکنشهای مرتبط با تزریق که چندین فاصله زمانی را در بر میگرفتند، به فاصله شروع نسبت داده شدند. پنل B میانگین غلظت هموگلوبین را از ابتدای مطالعه تا هفته ۲۰۱ نشان میدهد. کاهش گذرای میانگین در اوایل درمان مشاهده شد، و پس از آن میانگین سطوح تثبیت شده و نزدیک به ابتدای مطالعه باقی ماند. فواصل اطمینان ۹۵٪ (میلههای خطا) برای چندگانگی تنظیم نشدهاند و نباید به عنوان جایگزینی برای آزمایش فرضیه رسمی استفاده شوند.
تغییر از ابتدای مطالعه در نشانگرهای زیستی کلیدی و نقاط پایانی بالینی اکتشافی منتخب (جمعیت تجزیه و تحلیل کامل).
اعداد روی نقاط داده، تعداد شرکتکنندگان ارزیابیشده در آن ویزیت هستند. تفاوت در فراوانی ویزیت به دلیل برنامههای ارزیابی متفاوت تعریفشده توسط پروتکل است. فواصل اطمینان ۹۵٪ (میلههای خطا) بر اساس میانگینهای حداقل مربعات مدل بدون تعدیل برای کثرت گزارش شدهاند و نباید به عنوان جایگزینی برای آزمایش فرضیه استفاده شوند. فقط ویزیتهای برنامهریزیشده توسط پروتکل که در تمام گروههای سنی با تعداد مشاهدات برابر یا بیشتر از پنج در زمان استخراج دادهها برای این تجزیه و تحلیل سازگار هستند، در مدل ترکیبی برای اندازهگیریهای مکرر (MMRM) گنجانده شدهاند. پنل A تغییرات میانگین هندسی تعدیلشده از سطح پایه را با فواصل اطمینان ۹۵٪ که با استفاده از MMRM به دست آمدهاند، نشان میدهد که شامل غلظت نشانگر زیستی پایه، ویزیت، گروه سنی در شروع درمان (<4 در مقابل ≥۴ سال)، نوع گونه ژنتیکی (معنی اشتباه یا مترادف در مقابل موارد دیگر) و دسته درمان جایگزینی آنزیم (ERT) (فقط سطح هپاران سولفات ادراری و کل گلیکوزآمینوگلیکان ادراری) به عنوان اثرات ثابت است. برای سطح هپاران سولفات ادرار، دادهها برای نقاط زمانی زیر نشان داده شدهاند: پایه و هفتههای ۷، ۱۳، ۱۷، ۲۱، ۲۴، ۴۹، ۱۰۴، ۱۲۹ و ۱۵۳. برای سطح کل گلیکوزآمینوگلیکان ادرار، دادهها برای نقاط زمانی زیر نشان داده شدهاند: پایه و هفتههای ۲، ۴، ۶، ۸، ۱۰، ۱۳، ۱۷، ۲۱، ۲۴، ۳۷، ۴۹، ۶۱، ۷۳، ۸۵، ۹۷، ۱۰۴، ۱۱۷، ۱۲۹، ۱۴۱ و ۱۵۳. برای سطح زنجیره سبک نوروفیلامنت سرم، دادهها برای نقاط زمانی زیر نشان داده شدهاند: پایه و هفتههای ۷، ۱۳، ۲۴، ۳۷، ۴۹، ۶۱، ۷۳، ۸۵، ۹۷، ۱۰۴، ۱۱۷، ۱۲۹، ۱۴۱ و ۱۵۳. ULN نشان دهنده حد بالایی محدوده طبیعی است. پنل B تغییرات میانگین تعدیلشده از سطح پایه را با فواصل اطمینان ۹۵٪ نشان میدهد که با استفاده از MMRM که شامل نمره پایه، ویزیت، گروه سنی در شروع درمان (<4 در مقابل ≥۴ سال)، نوع گونه ژنتیکی (معنی اشتباه یا مترادف در مقابل موارد دیگر) و دسته ERT (فقط میانگین تون خالص) به عنوان اثرات ثابت است، به دست آمده است. مقادیر مقیاسهای رفتار تطبیقی واینلند، ویرایش سوم (Vineland-3)، ترکیب نمره خام رفتار تطبیقی هشت زیر دامنهای (ABRS-8) از ۰ تا ۶۶۴ متغیر است، که نمرات بالاتر نشان دهنده رفتار تطبیقی بهتر است. برای مقیاس ABRS-8 واینلند-۳، دادهها برای مقاطع زمانی زیر نشان داده شدهاند: پایه و هفتههای ۱۳، ۲۴، ۳۷، ۴۹، ۶۱، ۷۳، ۸۵، ۱۰۴، ۱۱۷، ۱۲۹، ۱۴۱ و ۱۵۳. مقادیر مربوط به مقیاسهای بیلی برای رشد نوزاد و کودک نوپا، ویرایش سوم (BSID-III)، نمره خام شناختی از ۰ تا ۹۱ متغیر است که نمرات بالاتر نشان دهنده عملکرد شناختی بهتر است. مقادیر مربوط به مقیاس غیرکلامی اصلاح شده (NVS) مجموعه ارزیابی کافمن برای کودکان، ویرایش دوم (KABC-II)، نمره خام از ۰ تا ۵۲ متغیر است که نمرات بالاتر نشان دهنده تواناییها و پردازش شناختی غیرکلامی بهتر است. برای نمره خام NVS اصلاح شده KABC-II، دادهها برای شرکتکنندگانی است که نمره آنها در پایه ارزیابی شده است و هفته ۱۰۴ آخرین مقطع زمانی با تعداد مشاهدات برابر یا بیشتر از پنج بوده است. میانگین تون خالص به عنوان میانگین آستانه در چهار فرکانس آزمایش شده (۵۰۰، ۱۰۰۰، ۲۰۰۰ و ۴۰۰۰ هرتز) تعریف میشود و تنها در صورتی محاسبه میشود که مقادیر عددی همه فرکانسهای منفرد در دسترس باشند. پاسخ شنوایی ساقه مغز (که بر حسب دسیبل [dB] سطح شنوایی تخمینی اندازهگیری میشود) و هرگونه آزمون شنوایی یا شنواییسنجی رفتاری استاندارد موجود (بر حسب دسیبل سطح شنوایی) با هم ترکیب شدند. اگر بیش از یک آزمون برای همان شرکتکننده و ویزیت تجزیه و تحلیل در دسترس بود، پاسخ شنوایی ساقه مغز در اولویت قرار میگرفت.
نتیجهگیری: در شرکتکنندگان مبتلا به MPS II، درمان با تیویدنوفوسپ آلفا معمولاً با عوارض جانبی همراه بود. به نظر میرسد سولفات هپاران، سوبسترای اصلی که در CSF و ادرار افراد مبتلا به MPS II تجمع مییابد، به سطوحی در محدوده کودکان غیرمبتلا کاهش مییابد. یک کارآزمایی تصادفی برای ارزیابی بیشتر این اثرات در حال انجام است.
N Engl J Med 2026;394:39-50. December 29, 2025. VOL. 394 NO. 1
