Richard A. Furie, M.D., Maria Dall’Era, M.D., Jay P. Garg, M.D., Fedra Irazoque Palazuelos, M.D
درمانهای لوپوس اریتماتوی سیستمیک (SLE) که در چند سال گذشته تأیید شدهاند، پیشرفتهای مهمی را نشان میدهند و شروع زودهنگام درمانها توسط کالج روماتولوژی آمریکا (ACR) و اتحادیه اروپایی انجمنهای روماتولوژی (EULAR) توصیه میشود. با این حال، بسیاری از بیماران هنوز فعالیت مداوم بیماری، آسیب پیشرونده اندام، عوارض جانبی محدودکننده درمان یا مرگ زودرس دارند که بر نیاز مداوم به درمانهای جدید تأکید میکند.
اُبینوتوزوماب (Obinutuzumab) یک آنتیبادی ضد CD20 نوع II انسانیشده با مهندسی گلیکو است که برای بزرگسالان مبتلا به نفریت لوپوس فعال تأیید شده است. در مقایسه با آنتیبادیهای مونوکلونال ضد CD20 نوع I، اُبینوتوزوماب به دلیل اتصال FcγRIIIa افزایشیافته و مرگ سلولی مستقیم بیشتر، سمیت سلولی وابسته به آنتیبادی و فاگوسیتوز سلولی وابسته به آنتیبادی و اتکای کمتر به سمیت سلولی وابسته به کمپلمان، باعث کاهش قویتر سلولهای B میشود. ما آزمایش فعلی (ALLEGORY) را برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی اُبینوتوزوماب، در مقایسه با دارونما، هنگام اضافه شدن به درمان استاندارد در بزرگسالان مبتلا به SLE فعال انجام دادیم.
پیشینه: اُبینوتوزوماب، یک آنتیبادی مونوکلونال ضد CD20 نوع II گلیکو مهندسی شده، باعث کاهش شدید سلولهای B میشود و برای درمان نفریت لوپوس فعال تأیید شده است. اما هنوز اثربخشی و ایمنی آن در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوی سیستمیک (SLE) فعال مشخص نشده است.
روشها: ما یک کارآزمایی فاز ۳، چند مرکزی، دوسوکور، کنترلشده با دارونما را روی بزرگسالان مبتلا به SLE فعال اما بدون نفریت لوپوس پرولیفراتیو یا غشایی که درمان استاندارد دریافت میکردند، انجام دادیم. بیماران به طور تصادفی با نسبت ۱:۱ برای دریافت اوبینوتوزوماب (۱۰۰۰ میلیگرم) یا دارونما در روز ۱ و هفتههای ۲، ۲۴ و ۲۶ اختصاص داده شدند. در تجزیه و تحلیل از پیش تعیینشده، نقطه پایانی اولیه در هفته ۵۲، پاسخ به شاخص پاسخدهنده SLE 4 (SRI-4) بود که با کاهش حداقل ۴ امتیاز از سطح پایه در نمره شاخص فعالیت بیماری لوپوس اریتماتوز سیستمیک ۲۰۰۰ (SLEDAI-2K)، عدم بدتر شدن بیماری طبق ارزیابی شاخص گروه ارزیابی لوپوس انگلستان (BILAG) ۲۰۰۴ و ارزیابی جهانی پزشک، و عدم وقوع رویدادهای همزمان (یعنی نقض عمده درمان همزمان، دریافت داروی نجات، یا قطع زودهنگام شرکت در آزمایش به دلیل مرگ، عدم اثربخشی یا عوارض جانبی) تعریف میشود.
نتایج: از ۳۰۳ بیماری که تحت تصادفیسازی قرار گرفتند، ۱۵۱ نفر برای دریافت اوبینوتوزوماب و ۱۵۲ نفر برای دریافت دارونما تعیین شدند. در هفته ۵۲، پاسخ SRI-4 در ۷۶.۷٪ از بیماران گروه اوبینوتوزوماب و در ۵۳.۵٪ از بیماران گروه دارونما مشاهده شد (اختلاف تعدیلشده، ۲۳.۱ درصد؛ ۱۲.۵ تا ۳۳.۶). در یک تجزیه و تحلیل اضافی که در آن رویدادهای غیرکشنده بیندورهای بر وضعیت پاسخ تأثیری نداشتند، درصدهای مربوطه ۸۵.۴٪ و ۶۸.۵٪ بود (اختلاف تعدیلشده، ۱۶.۸ درصد؛ ۷.۱ تا ۲۶.۴). اوبینوتوزوماب از نظر تمام نکات کلیدی ثانویه نسبت به دارونما برتر بود: پاسخ ارزیابی لوپوس ترکیبی مبتنی بر BILAG، کاهش پایدار دوز گلوکوکورتیکوئید، پاسخ پایدار SRI-4، پاسخ SRI-6 و زمان اولین شعلهوری تعریفشده توسط BILAG. عوارض جانبی در ۸۸.۷٪ از بیماران گروه obinutuzumab و در ۸۱.۵٪ از بیماران گروه دارونما گزارش شد و عوارض جانبی جدی به ترتیب در ۱۵.۹٪ و ۱۱.۹٪ مشاهده شد. یک بیمار در گروه obinutuzumab و ۳ بیمار در گروه دارونما در طول دوره دوسوکور فوت کردند.
شعلهور شدن بیماری در طول زمان و فعالیت بیماری.
پانل A: زمان اولین شعلهور شدن بیماری را که توسط گروه ارزیابی لوپوسBILAG تعریف شده است، نشان میدهد. زمان وقوع بیماری بر حسب هفته، به صورت تاریخ وقوع بیماری منهای تاریخ تصادفیسازی به اضافه ۱، تقسیم بر ۷ محاسبه شد. آزمون رتبهبندی لگاریتمی با عوامل طبقهبندی فعالیت بیماری پایه و دوز گلوکوکورتیکوئید خوراکی انجام شد.
پانل B: نمرات شاخص فعالیت بیماری لوپوس اریتماتوز سیستمیک ۲۰۰۰ (SLEDAI-2K) را در دو گروه آزمایشی در تمام نقاط زمانی ارزیابی شده نشان میدهد. فقط مقادیر مشاهده شده نشان داده شده است و میلههای 𝙸 نشاندهنده فواصل اطمینان ۹۵٪ Wald هستند. عرض فواصل اطمینان برای چندگانگی تنظیم نشدهاند و ممکن است از این فواصل به جای آزمایش فرضیه استفاده نشود.
تحلیلهای سرولوژیکی و فارماکودینامیک در طول زمان.
پانلهای A و B: به ترتیب درصد بیماران با سطوح طبیعی کمپلمان C3 (≥۰.۹ گرم در لیتر) و سطوح طبیعی کمپلمان C4 (≥۰.۱ گرم در لیتر) را در هر ویزیت، از ابتدا تا هفته ۵۲، در میان بیماران با سطوح غیرطبیعی پایه (برای سطوح C3، ۸۷ بیمار در گروه obinutuzumab و ۸۵ بیمار در گروه دارونما؛ برای سطوح C4، و ۶۷ بیمار در گروه obinutuzumab و ۸۰ بیمار در گروه دارونما) را نشان میدهند.
پانل C: درصد بیماران با سطوح طبیعی آنتیبادی ضد DNA دو رشتهای (<100 IU در میلیلیتر) را در هر ویزیت، از ابتدا تا هفته ۵۲، در میان بیماران با سطوح غیرطبیعی پایه (۸۶ بیمار در گروه obinutuzumab و ۸۱ بیمار در گروه دارونما) را نشان میدهد. برای پانلهای A، B و C، میلههای 𝙸 نشاندهنده فواصل اطمینان ۹۵٪ Wald هستند. عرض فواصل اطمینان برای چندگانگی تنظیم نشده است و نمیتوان از این فواصل به جای آزمایش فرضیه استفاده کرد. درصدها به عنوان تعداد بیماران با سطح طبیعی در هر ویزیت در میان بیماران با سطح پایه غیرطبیعی محاسبه میشوند. پنل D: درصد بیماران با کاهش سلولهای B در هر ویزیت، از شروع درمان تا هفته ۵۲، در گروههای obinutuzumab و دارونما را نشان میدهد. کاهش سلولهای B با تعداد مطلق سلولهای B مثبت CD19 کمتر از ۱۰ سلول در هر میکرولیتر تعریف شد که با استفاده از روش فلوسایتومتری سلولهای T، B و سلولهای کشنده طبیعی تعیین شد.
نتیجهگیری
در میان بزرگسالان مبتلا به SLE فعال، درمان با obinutuzumab از نظر اهداف اولیه و تمام اهداف ثانویه کلیدی نسبت به دارونما برتر بود.
N Engl J Med 2026;395:243-254. March 6, 2026. VOL. 395 NO. 3
