ست‌ملانوتید برای درمان چاقی هیپوتالاموس اکتسابی

Jennifer L. Miller, M.D., Hanneke M. van Santen, M.D., Ph.D., Susan A. Phillips, M.D., Jill Hamilton, M.D

چاقی هیپوتالاموس اکتسابی با افزایش وزنی سریع و پایدار در زمینه اختلال گسترده هیپوتالاموس پس از آسیب یا بیماری هیپوتالاموس، مانند موارد تومورهای سوپراسلار (یا برداشتن جراحی آنها)، آسیب تروماتیک مغزی، التهاب یا ترکیبی از این شرایط مشخص می‌شود. علائم رایج مشاهده شده در چاقی هیپوتالاموس اکتسابی، معمولاً شامل؛ پرخوری، کمبود هورمون‌های هیپوفیز، خستگی، اختلالات خواب، اختلال در تنظیم دمای بدن، کاهش مصرف انرژی در حالت استراحت و عدم تعادل انرژی است. در حال حاضر، درمان‌های تأیید شده برای چاقی اکتسابی هیپوتالاموس کم هستند. درمان‌هایی که در چاقی چند عاملی مؤثر نشان داده شده‌اند، مانند آنالوگ‌های اینکرتین (مثلاً آگونیست‌های گیرنده پپتید-۱ شبه گلوکاگون [GLP-1]) و جراحی چاقی، مستقیماً اختلال عملکرد هیپوتالاموس زمینه‌ای که باعث چاقی اکتسابی هیپوتالاموس می‌شود را هدف قرار نمی‌دهند. کاهش ۱۱.۶ درصدی در شاخص توده بدنی (BMI؛ وزن به کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد به متر) در موارد واقعی استفاده از سماگلوتید در چاقی اکتسابی هیپوتالاموس مشاهده شده است. اگرچه کاهش وزن در مطالعات موردی سایر آگونیست‌های گیرنده GLP-1 مشاهده شده است، اما به طور کلی، این عوامل مانند جراحی، اثربخشی متغیری در چاقی اکتسابی هیپوتالاموس نشان داده‌اند.

مسیر گیرنده ملانوکورتین-۴ (MC4R) از هیپوتالاموس سرچشمه می‌گیرد و تا ساقه مغز و نخاع امتداد می‌یابد. این مسیر نقش مهمی در کنترل هموستاتیک وزن بدن از طریق تنظیم گرسنگی و سیری، مصرف غذا و مصرف انرژی دارد. اختلال آناتومیک این مسیر در چاقی اکتسابی هیپوتالاموس ممکن است بیان هورمون محرک α-ملانوسیت (α-MSH) را مختل کند، که این اختلال به طور بالقوه منجر به افزایش گرسنگی می‌شود. پرخوری، احساس گرسنگی سیری ناپذیر و اشتغال ذهنی شدید به غذا که با رفتارهای غیرطبیعی جستجوی غذا همراه است، تقریباً در ۷۲٪ از بیماران مبتلا به چاقی اکتسابی هیپوتالاموس ایجاد می‌شود.
ست‌ملانوتید (Setmelanotide) یک آنالوگ عملکردی از لیگاند درون‌زا α-MSH است و برای درمان بیماری‌های مرتبط با اختلال در سیگنالینگ MC4R، از جمله چاقی ناشی از انواع ژنتیکی در POMC، LEPR و PCSK1 و سندرم باردت-بیدل تأیید شده است. در یک مطالعه فاز ۲ شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به چاقی اکتسابی هیپوتالاموس، ست‌ملانوتید وزن بدن و گرسنگی را کاهش داد و نتایج مشابهی در یک برنامه درمانی دسترسی زودهنگام فرانسوی برای چاقی اکتسابی هیپوتالاموس مشاهده شد. ما آزمایش TRANSCEND را برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی ست‌ملانوتید در شرکت‌کنندگان کودک و بزرگسال مبتلا به چاقی اکتسابی هیپوتالاموس انجام دادیم.

پیشینه

یک آزمایش فاز ۲ ست‌ملانوتید، یک آگونیست گیرنده ملانوکورتین-۴، کاهش وزن قابل توجهی را در بیماران مبتلا به چاقی اکتسابی هیپوتالاموس نشان داد، اما داده‌های بیشتری مورد نیاز است.

روش‌ها

ما یک آزمایش فاز ۳ انجام دادیم که در آن شرکت‌کنندگان به طور تصادفی با نسبت ۲:۱ برای دریافت ست‌ملانوتید (با دوز ۱.۵ تا ۳.۰ میلی‌گرم) یا دارونما که به صورت زیر جلدی یک بار در روز به مدت ۵۲ هفته پس از یک دوره افزایش دوز تجویز می‌شد، انتخاب شدند. افراد حداقل ۴ سال سن، در صورت ابتلا به چاقی هیپوتالاموسی، که با شاخص توده بدنی (BMI؛ وزن به کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد به متر) در صدک ۹۵ یا بالاتر برای سن و جنس (برای شرکت‌کنندگان کمتر از ۱۸ سال) یا حداقل ۳۰ (برای شرکت‌کنندگان بالای ۱۸ سال) و سابقه تومور، ضایعه یا آسیب هیپوتالاموس تعریف می‌شد، به طور بالقوه واجد شرایط شرکت در این کارآزمایی بودند. هدف اولیه، میانگین درصد تغییر در BMI از شروع مطالعه تا ۵۲ هفته پس از پایان دوره افزایش دوز بود. اهداف ثانویه شامل میانگین تغییر در میانگین هفتگی حداکثر امتیاز گرسنگی روزانه (محدوده، صفر تا ۱۰، با نمرات بالاتر نشان دهنده گرسنگی شدیدتر) بود که در شرکت‌کنندگان حداقل ۱۲ سال ارزیابی شد.

نتایج

از ۲۶ آوریل ۲۰۲۳ تا ۱۸ مارس ۲۰۲۵، در مجموع ۱۲۰ شرکت‌کننده برای دریافت ست‌ملانوتید (۸۱ شرکت‌کننده) یا دارونما (۳۹ شرکت‌کننده) تعیین شدند. میانگین (±انحراف معیار) سنی ۱۹.۹ ± ۱۳.۸ سال (محدوده ۴ تا ۶۶) بود. در میان شرکت‌کنندگان ۱۸ سال یا بیشتر، میانگین BMI ۴۱.۲ ± ۹.۷ بود؛ میانگین نمره z BMI در میان افراد کمتر از ۱۸ سال ۳.۶۱ ± ۱.۶۶ بود. تغییر میانگین حداقل مربعات (LSM) در BMI در ۵۲ هفته با ست‌ملانوتید ۱۶.۵-٪ (۱۹.۳- تا ۱۳.۸-) و با دارونما ۳.۳٪ (۰.۶- تا ۷.۲) بود، و تغییر LSM در میانگین هفتگی حداکثر نمرات گرسنگی روزانه در گروه ست‌ملانوتید ۲.۷۳- (۳.۲۸- تا ۲.۱۸-) و در گروه دارونما ۱.۴۵- (۲.۲۳- تا ۰.۶۷-) بود. عوارض جانبی در ۱۰۰٪ از شرکت‌کنندگان در گروه ست‌ملانوتید و در ۹۰٪ از شرکت‌کنندگان در گروه دارونما گزارش شد و عوارض جانبی جدی در ۲۸٪ و ۸٪ گزارش شد، به ترتیب شایع‌ترین عوارض جانبی ست‌ملانوتید، هایپرپیگمانتاسیون پوست، حالت تهوع، استفراغ و سردرد بود.

اثرات مصرف روزانه یک عدد ست‌ملانوتید در مقایسه با دارونما بر نقاط پایانی مرتبط با وزن.

تجزیه و تحلیل‌های اولیه در ۵۲ هفته پس از پایان دوره افزایش دوز انجام شد؛ کل زمانی که یک شرکت‌کننده هر دوز ست‌ملانوتید یا دارونما را دریافت کرد، که شامل دوره افزایش دوز نیز می‌شد، بیش از ۵۲ هفته (تا تقریباً ۶۰ هفته) بود. پنل A میانگین درصد تغییر در شاخص توده بدنی (BMI؛ وزن به کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد به متر) از سطح پایه در تمام شرکت‌کنندگان در طول زمان را نشان می‌دهد. مقادیر نشان داده شده، مقادیر مشاهده شده تا ۴۸ هفته پس از تصادفی‌سازی هستند و مقادیر میانگین حداقل مربعات (LSM) در ۵۲ هفته پس از پایان دوره افزایش دوز (نقطه پایانی اولیه) نشان داده شده‌اند. پنل B درصد شرکت‌کنندگانی را نشان می‌دهد که کاهش BMI آنها حداقل ۵٪ (یک نقطه پایانی ثانویه کلیدی از پیش تعیین‌شده)، حداقل ۱۰٪ (یک نقطه پایانی ثانویه از پیش تعیین‌شده)، حداقل ۱۵٪ (یک نقطه پایانی پس از درمان) یا حداقل ۲۰٪ (یک نقطه پایانی پس از درمان) از شروع مطالعه تا ۵۲ هفته پس از پایان دوره افزایش دوز بوده است. در هر دو پنل، میله‌های 𝙸 نشان‌دهنده فواصل اطمینان ۹۵٪ هستند. برای کاهش BMI حداقل ۱۰٪، حداقل ۱۵٪ و حداقل ۲۰٪، عرض فواصل اطمینان برای چندگانگی تنظیم نشده است و نمی‌توان از آنها به جای آزمون فرضیه استفاده کرد.

نتیجه‌گیری

ست‌ملانوتید در مقایسه با دارونما، در ۵۲ هفته منجر به کاهش قابل توجه بیشتر BMI و گرسنگی در شرکت‌کنندگان ۴ تا ۶۶ ساله مبتلا به چاقی اکتسابی هیپوتالاموس شد.

N Engl J Med 2026;395:138-150. July 8, 2026. VOL. 395 NO. 2