David J. Kuter, M.D., Merlin Efraim, M.D., Jiri Mayer, M.D., Marek Trněný, M.D
ترومبوسیتوپنی ایمنی یک بیماری خودایمنی اکتسابی است که با تخریب پلاکت ها توسط سیستم ایمنی و اختلال در تولید پلاکت مشخص می شود و منجر به کاهش تعداد پلاکت ها به کمتر از ۳۰۰×۱۰۰ در میلی متر مکعب می شود. در بیشتر موارد، ترومبوسیتوپنی ایمنی بدون بیماری زمینه ای است. صرف نظر از علت، کاهش گذرا یا مداوم تعداد پلاکت ها می تواند بیماران را مستعد افزایش خطرات خونریزی، بستری شدن در بیمارستان، مرگ، خستگی و اختلال در کیفیت زندگی کند.
در بزرگسالان مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی، درمان‌های آغازین (مانند گلوبولین ایمنی داخل وریدی، گلوکوکورتیکوئیدها و آنتی‌دی، آنتی‌بادی علیه فاکتور Rh در گلبول‌های قرمز) عموماً بر کاهش خونریزی با تداخل در تخریب پلاکتها تمرکز می‌کنند و در نتیجه پلاکت را به سرعت افزایش می‌دهند. اگرچه این درمان‌ها معمولاً پاسخ اولیه را ایجاد می کنند اما بهبودی طولانی‌مدت و با دوام ایجاد نمیکنند و منجر به استفاده از روش‌های درمانی جایگزین می‌شود. در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی عودکننده، درمان‌های بعدی با آگونیست‌های گیرنده ترومبوپوئیتین، ریتوکسیماب، فوستاماتینیب و درمان‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی (مانند وینکریستین، مایکوفنولات موفتیل، و سیکلوسپورین)، و همچنین در بیماران عود کننده ،درمان با اسپلنکتومی توصیه می شود. در این موارد پیش‌بینی پاسخ به درمان‌های خاص چالش برانگیز می شود و پاسخ‌های بادوام و بهبودی طولانی‌مدت تضمین نمی‌شوند. با وجود طیف وسیعی از درمان‌های موجود، نیاز به درمان ایمن تری وجود دارد که منجر به افزایش پایدار تعداد پلاکتها، طولانی‌تر شدن دوران بهبودی، حذف مصرف گلوکوکورتیکوئیدها و اثرات سمی طولانی‌مدت مرتبط با آن را حذف کند و موجب بهبود کیفیت زندگی شود.
براساس تحقیقات صورت گرفته از ترومبوسیتوپنی ایمنی، مشخص شده است که این اختلال در افزایش تخریب پلاکت ایمنی و ترومبوز موثر نیست. اگرچه اتصال اتوآنتی بادی‌های IgG به آنتی‌ژن‌های سطحی گلیکوپروتئین پلاکتی روی مگاکاریوسیت‌ها باعث افزایش مرگ آن‌ها می‌شود، اما پلاکتها را برای فاگوسیتوز توسط گیرنده‌های Fcγ روی ماکروفاژها در طحال و کبد و احتمالاً گیرنده‌های Ashwell-Morell در کبد هدف قرار می‌دهد. درمان‌های امروزه تعداد پلاکتها را با افزایش طول عمر مگاکاریوسیت‌ها یا کاهش تخریب پلاکتی ناشی از آنتی‌بادی افزایش می‌دهند.
تیروزین کیناز بروتون (BTK) به طور گسترده در بسیاری از سلول ها بیان می شود و نقش مهمی در بلوغ سلول های B، تولید آنتی بادی و مسیرهای سیگنالینگ با واسطه گیرنده Fcγ ایفا می کند. مهار BTK پتانسیل کاهش عملکرد ماکروفاژهای واسطه گیرنده Fcγ و کاهش تولید اتوآنتی بادی را دارد. Rilzabrutinib (PRN1008) یک مهارکننده خوراکی، برگشت‌پذیر و قوی BTK است که برای درمان بیماری‌های ناشی از سیستم ایمنی طراحی شده است. اتصال کووالانسی ریلزابروتینیب به BTK و مهار آن مزیتهای زیادی دارد از جمله کاهش اثرات سمیت و پاکسازی سریع سیستمیک. یک مطالعه بالینی مکانیسم های همزمان اثرات ضد التهابی سریع، خنثی سازی سیگنال دهی اتوآنتی بادی بیماری زا و جلوگیری از تولید اتوآنتی بادی جدید را شناسایی کرد. تصور می شود که ریلزابروتینیب خطر اثرات سمی خارج از هدف (مانند فیبریلاسیون دهلیزی) را با استفاده از مسیر سیگنالینگ فسفاتیدیل ۳-کیناز (PI3K)-AKT که با سایر مهارکننده های BTK مرتبط است، کاهش می دهد.
یک مطالعه بالینی اولیه که شامل داوطلبان سالم بود، عملکرد سریع، پایدار و بالا BTK (سطح اتصال دارو به BTK) را بدون شواهدی از عوارض جانبی مهم بالینی که با سایر مهارکننده‌های BTK گزارش شده بود، نشان داد. برخلاف اثرات شناخته شده ای که با سایر مهارکننده های BTK مشاهده شده است، مصرف ریلزابروتینیب تجمع پلاکتی را در داوطلبان سالم یا در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی تغییر نداد. ما یک کارآزمایی فاز ۱-۲ را برای شناسایی دوز ایمن و مؤثر ریلزابروتینیب در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی انجام دادیم تا در کارآزمایی‌های فاز ۳ آزمایش شوند.
زمینه مطالعه: Rilzabrutinib، یک مهارکننده خوراکی و برگشت‌پذیر کووالانسی تیروزین کیناز بروتون است و تعداد پلاکتها را در بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی از طریق مکانیسم‌های اثر دوگانه افزایش دهد: کاهش تخریب پلاکتها توسط ماکروفاژها (گیرنده Fcγ) و کاهش تولید اتوآنتیک‌های بیماری‌زا.
مواد و روش ها: در یک کارآزمایی بالینی بین‌المللی، تطبیقی، باز، دوز یاب، فاز ۱-۲، ما درمان با ریلزابروتینیب را در بیمارانی که قبلاً تحت درمان با ترومبوسیتوپنی ایمنی قرار گرفته بودند، ارزیابی کردیم. ما از افزایش دوز ریلزابروتینیب خوراکی در طی یک دوره ۲۴ هفته ای استفاده کردیم. کمترین دوز اولیه ۲۰۰ میلی گرم یک بار در روز، سپس دوزهای بالاتر ۴۰۰ میلی گرم یک بار در روز، ۳۰۰ میلی گرم دو بار در روز و ۴۰۰ میلی گرم دو بار در روز بود. نقاط پایانی اولیه ایمنی و پاسخ پلاکتی بود.
نتایج: شصت بیمار ثبت نام کردند. در ابتدا، تعداد متوسط پلاکت ها ۱۰۳×۱۵ بر میلی متر مکعب بود. میانگین طول مدت بیماری ۶.۳ سال بود و بیماران قبلاً به طور میانگین چهار درمان مختلف ترومبوسیتوپنی ایمنی را دریافت کرده بودند. همه عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه ۱ یا ۲ و گذرا بودند. هیچ خونریزی مرتبط با درمان یا رویداد ترومبوتیک درجه ۲ یا بالاتر وجود نداشت. در میانگین ۱۶۷.۵ روز (محدوده ۴ تا ۲۹۳) درمان، ۲۴ نفر از ۶۰ بیمار (۴۰%) به طور کلی و ۱۸ نفر از ۴۵ بیمار (۴۰%) که درمان با ریلزابروتینیب را با بالاترین دوز شروع کرده بودند، به نقطه پایانی اولیه رسیدند. زمان متوسط پاسخ پلاکتی تا اولین تعداد پلاکت (حداقل ۱۰۳×۵۰ بر میلی‌متر مکعب) ۱۱.۵ روز بود. در میان بیمارانی که پاسخ پلاکتی اولیه داشتند میانگین تعداد پلاکتها حداقل ۱۰۳×۵۰ بر میلی‌متر مکعب بود.
نتیجه گیری: Rilzabrutinib موثر بود و تنها با اثرات سمی سطح پایین در تمام سطوح دوز همراه بود. دوز ۴۰۰ میلی گرم دو بار در روز به عنوان دوز منتخب برای آزمایش بیشتر مشخص شد. به طور کلی، ریلزابروتینیب یک فعالیت بالینی سریع و بادوام را نشان داد که با طول درمان بهبود دهنده بود.
N Engl J Med 2022; 386:1421-1431. April 14, 2022
