Edward J. Goetzl, MD ∙ Samuel L. Washington, III, MD, MAS
میزان بروز سرطان پروستات متاستاتیک (mPC) در ایالات متحده در ۲۰ سال گذشته افزایش یافته است، بقای پنج ساله پس از تشخیص تنها حدود ۲۰٪ است و درمان آن هزینه عمدهای برای مراقبتهای بهداشتی محسوب میشود. خلاصههای جامعی از جزئیات مهم تشخیص و درمان سرطان پروستات (PC) توسط چندین سازمان پزشکی برجسته ارائه شده است (http://www.urologyhealth.org).
این بررسی، پیشرفتهای اخیر در تشخیص و درمان سرطان پروستات (PC)، از جمله PET توموگرافی با آنتیژن غشایی اختصاصی پروستات گالیوم-۱۱ (PSMA) به عنوان استاندارد ترجیحی برای مرحلهبندی اولیه و تشخیص عود پس از درمان، اشکال مختلف پرتودرمانی و کاربردهای مهارکنندههای سیگنالینگ گیرنده آندروژن که به تازگی تأیید شدهاند را خلاصه میکند. تجزیه و تحلیلهای ژنتیکی سوماتیک و ژرملاین، بیماران مبتلا به سرطان پروستات را با جهش در ژنهای دخیل در ترمیم آسیب DNA شناسایی کردهاند که از استفاده از مهارکنندههای پلی (ADP-ریبوز) پلیمراز (PARP) یا مهارکنندههای نقطه کنترل ایمنی سود میبرند. توسعه درمانهای جدید نیز به عنوان احتمالات امیدوارکننده توصیف میشوند.
اهمیت بالینی
• سرطان پروستات شایعترین سرطان تشخیص داده شده در بین مردان است.
• بروز سرطان پروستات متاستاتیک در ۲۰ سال گذشته افزایش یافته است.
• جهش در ژنهای ترمیم آسیب DNA، خطر و شدت سرطان پروستات را افزایش میدهد.
• توموگرافی گسیل پوزیترون با آنتیژن غشایی اختصاصی پروستات گالیوم-۱۱، تصویربرداری استاندارد است.
• مهارکنندههای سیگنالینگ گیرنده آندروژن و پرتودرمانی، درمان اولیه برای بیماری متاستاتیک هستند.
مقدمه
سرطان پروستات با بروز سالانه نزدیک به ۲۰۰۰۰۰ مورد و میزان مرگ و میر سالانه بیش از ۳۰۰۰۰ مورد، شایعترین سرطان تشخیص داده شده در بین مردان در ایالات متحده است. مرحلهبندی سرطان پروستات یک طرح طبقهبندی بر اساس معیارهای T (اندازه و عمق تومور در بافت پروستات)، N (غدد لنفاوی و بافتهای اطراف درگیر هستند) و M (متاستاز به اندامهای دور، که معمولاً استخوانهای لگن و ستون فقرات هستند) است. مراحل I و II به سرطان پروستات باقی مانده در غده (“از نظر بالینی موضعی”) اشاره دارند، که در آن مرحله II در معاینه رکتوم دیجیتال و/یا تصویربرداری پروستات مانند سونوگرافی یا تصویربرداری رزونانس مغناطیسی قابل تشخیص است. مرحله III بیماری پیشرفته موضعی را تعریف میکند که فراتر از کپسول پروستات گسترش یافته اما بدون متاستاز سیستمیک است. مرحله IV نشان دهنده تهاجم به سایر اندامها به صورت موضعی (مثانه، رکتوم، دیواره لگن) یا گسترش به سایر اندامها، که اغلب استخوان یا خلف صفاق است، میباشد.
میزان کلی بروز سرطان پروستات وابسته به سن و نژاد است. دادههای برنامه نظارت، اپیدمیولوژی و نتایج نهایی برای سالهای ۲۰۱۴-۲۰۱۵ نشان داد که میزان بروز سرطان پروستات در مردان سفیدپوست و سیاهپوست به ترتیب ۴۲ و ۷۰ در هر ۱۰۰.۰۰۰ نفر قبل از سن ۶۵ سالگی بوده و این میزان برای مردان سیاهپوست پس از ۶۵ سالگی بیش از ده برابر بیشتر بوده است. میزان بروز سرطان پروستات به طور کلی در ایالات متحده از سال ۲۰۰۰ تا ۲۰۱۶ کاهش یافته است، اما میزان بروز سرطان پروستات متاستاتیک در این دوره افزایش یافته است. برای مردانی در ایالات متحده که آدنوکارسینوم متاستاتیک پروستات آنها از نظر بافتشناسی ثابت شده بود، تقریباً نیمی از آنها در عرض دو سال پس از تشخیص فوت کردند و میزان بقای کلی پنج ساله در سریهای مختلف تنها ۱۰ تا ۳۱٪ بود. در مراحل کمتر پیشرفته I و II، میزان بقای پنج ساله بسیار بیشتر بود. شیوع بالای سرطان پروستات پیشرفته و بار عظیم مراقبتهای بهداشتی آن، پیشرفتهای عمده اخیر در تشخیص و درمان را بر اساس تصویربرداری زیستی پیشرفته، تجزیه و تحلیل ژنومی و عوامل درمانی تطبیقی برانگیخته است. رویکردهای جدید برای تصویربرداری زیستی سرطان پروستات
افزایش سطح خونی آنتیژن اختصاصی پروستات پس از درمان سرطان پروستات با جراحی یا پرتودرمانی، نشاندهنده عود بیماری موضعی یا وقوع متاستاز است. تعیین محل و مرحلهبندی عودهای پس از درمان معمولاً شامل CT، تصویربرداری MRI و/یا اسکن استخوان است. پیشرفتهای نسبتاً اخیر در تصویربرداری، از ردیابهای رادیویی توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) استفاده میکنند که تشخیص بیماریهای میکروسکوپی در پروستات و در سراسر بدن را به طرز چشمگیری افزایش میدهند. یکی از این ردیابهای رادیویی، آنتیژن غشایی اختصاصی پروستات ۶۸ گالیوم-۱۱ است که به آنزیم آنتیژن غشایی اختصاصی پروستات روی سطح سلولهای سرطانی پروستات متصل میشود و پوزیترون ساطع میکند. میزان و دقت تشخیص سرطان پروستات عودکننده توسط PET با آنتیژن غشایی اختصاصی پروستات ۶۸gallium-prostate-specific membrane antigen-11 با غلظت آنتیژن اختصاصی پروستات خون همبستگی دارد و برای سطوح آنتیژن اختصاصی پروستات خون ۱.۰ نانوگرم در میلیلیتر حداقل ۸۴٪ و برای سطوح آنتیژن اختصاصی پروستات خون ≥۵.۰ نانوگرم در میلیلیتر حداقل ۹۷٪ بود. PET با آنتیژن غشایی اختصاصی پروستات ۶۸gallium-prostate-specific membrane antigen-11 بر اساس بهروزرسانیهای اخیر دستورالعملهای بالینی ملی، به یک جزء استاندارد برای ارزیابی عود پس از درمان تبدیل شده است (شبکه ملی جامع سرطان، ۲۰۲۵).
درمانهای پرتودرمانی و هورمونی تستها آدنوکارسینوم پروستات حساس به تسترون
مانند هر سرطانی، برنامه درمانی سرطان پروستات باید به طور خاص برای هر بیمار بر اساس خطر بالینی، امید به زندگی و تصمیمگیری مشترک تعیین شود. سن بیمار، سایر مشکلات سلامتی و ترجیحات فردی، و همچنین اندازه تومور، میزان گسترش و ویژگیهای متمایز تعیین شده توسط آزمایشهای تخصصی، همگی در نظر گرفته میشوند. برای بیمارانی که مبتلا به سرطان پروستات کمخطر (مرحله I یا II) هستند و موافقت میکنند که آگاهانه به پروتکل ساختاریافته نظارت فعال توصیه شده توسط دستورالعملهای بالینی پایبند باشند، این یک جایگزین ایمن برای درمان قطعی اولیه بدون کاهش احتمال درمان در صورت پیشرفت بیماری است. جراحی و پرتودرمانی با یا بدون درمان محرومیت از آندروژن (ADT) رویکردهای فعال اصلی برای سرطان پروستات با خطر متوسط یا بالا بدون متاستاز هستند. پیشرفتهای اخیر عمده در پرتودرمانی سرطان پروستات متاستاتیک شامل چندین روش مختلف تجویز پرتودرمانی است، مانند کاشت ذرات ساطعکننده پرتو از ایزوتوپهایی مانند پالادیوم-۱۰۳ یا سزیم-۱۳۷، یا رادیوداروی ساطعکننده آلفا، رادیوم-۲۲۳ که به صورت داخل وریدی تجویز میشود و در محلهای استخوانی متاستاز قرار میگیرد.
یکی دیگر از پیشرفتهای مهم در حال تکامل، تشدید هورموندرمانی است، زمانی که سرطان پروستات به بیماری متاستاتیک قابل تشخیص از طریق رادیوگرافی پیشرفت میکند یا شواهد بیوشیمیایی (مبتنی بر آنتیژن اختصاصی پروستات) به تنهایی از عود وجود دارد. این رویکرد به ویژه در متاستازهای با حجم بالا که به عنوان چهار یا چند ضایعه استخوانی یا یک یا چند ضایعه استخوانی خارج از لگن یا ستون فقرات تعریف میشوند، مؤثر است. درمان تشدید هورمون در اشکال مختلف موفقیتآمیز بوده است. درمان پایه محرومیت از آندروژن (ADT) با ارکیدکتومی دو طرفه یا سرکوب تولید تستوسترون بیضه با آگونیستها/آنتاگونیستهای هورمون آزادکننده گنادوتروپین یا مهارکنندههای تولید تستوسترون مانند آبیراترون، بقای کلی را به طور قابل توجهی بهبود میبخشد. در سال ۲۰۱۵، نشان داده شد که افزودن تاکسان دوستاکسل به ADT، که در عملکرد میکروتوبولها و در نتیجه تکثیر سلولهای با رشد سریع اختلال ایجاد میکند، به ADT به تنهایی، بهبود بقای کلی را افزایش میدهد. این “درمان دوگانه” اکنون یک استاندارد مراقبتی است. در سالهای ۲۰۱۷-۲۰۱۹، نشان داده شد که مهارکنندههای سیگنالینگ گیرنده آندروژن (ARSI)، مانند آپالوتامید و انزالوتامید، در مقایسه با ADT به تنهایی، بقای کلی را بیشتر افزایش میدهند. در مطالعات اولیه ADT، دوستاکسل و آپالوتامید با هم برای سرطان پروستات متاستاتیک تازه تشخیص داده شده، این “درمان سهگانه” بهبود بقای کلی بیشتری را نشان داد. اگر نتایج با تعداد بیشتری از بیماران به همان اندازه مطلوب باقی بماند، این رویکرد سهگانه ممکن است به استاندارد جدید مراقبت برای بیماران پرخطر مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک با حجم بالا تبدیل شود.
تومور سوماتیک و جهشهای ژن ژرملاین ارثی در سرطان پروستات
جهشهای سوماتیک فقط توسط سلولهای سرطانی پروستات ایجاد میشوند و مشخصات آنها بسته به مدت و میزان گسترش سرطان پروستات متفاوت است. جهشهای سوماتیک مرتبط با سرطان پروستات در ژنهای مسیرهای ترمیم آسیب DNA، از جمله سیستمهای ترمیم عدم تطابق و ترمیم نوترکیبی همولوگ، تقریباً در ۱۹٪ از سرطانهای متاستاتیک پروستات یافت میشوند که با گسترش سریع و گسترده مرتبط هستند. جهشهای ارثی ژرملاین در ژنهای ترمیم آسیب DNA در ۱۲ تا ۳۱٪ از مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مشاهده میشود، در حالی که این میزان در سرطان پروستات موضعی ۵٪ و در سرطان پروستات غیرمتمرکز ۲٪ است. از بیش از ۱۰۰ جهش ژنتیکی که در افزایش قابل توجه خطر ارثی سرطان پروستات نقش دارند، تنها برخی از آنها توسط داروهای تأیید شده توسط FDA قابل هدفگیری درمانی هستند (جدول ۱). آزمایش ژرملاین و سوماتیک باید در تمام بیماران مبتلا به سرطان پروستات با بیماری پیشرفته منطقهای و متاستاتیک انجام شود. آزمایش رده زایا (germline) نیز باید در سرطان پروستات موضعی و پرخطر انجام شود، به خصوص برای بیمارانی که سابقه خانوادگی مشکوک یا الگوهای بافتشناسی تهاجمی از جمله کارسینوم کریبریفرم انبساطی یا داخل مجرایی دارند که مستعد گسترش بیشتر و عود زودتر پس از درمان هستند. آزمایش سوماتیک در بیماران مبتلا به سرطان پروستات با خطر کم یا متوسط میتواند به انتخاب برای نظارت فعال در مقابل درمان قطعی با جراحی یا پرتودرمانی کمک کند.
درمانهای دارویی برای سرطان پروستات متاستاتیک با جهش در ژنهای ترمیم آسیب DNA
در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک با ترمیم ناقص عدم تطابق DNA آسیب دیده، میزان جهشهای سوماتیک بسیار بیشتر از جهشهای رده زایا است که عملکرد ترمیم عدم تطابق را کاهش میدهند (جدول ۱). هر دو گروه از درمان با مهارکننده بازرسی ایمنی پمبرولیزوماب در صورت پیشرفت بیماری پس از درمان اولیه سود میبرند. اثر پمبرولیزوماب به مسدود کردن گیرندههای لیگاند مرگ برنامهریزیشده-۱ روی سلولهای T نسبت داده میشود، به طوری که لیگاند مرگ برنامهریزیشده-۱ و لیگاند مرگ برنامهریزیشده-۲ از سلولهای سرطانی پروستات نمیتوانند به مرگ برنامهریزیشده-۱ متصل شوند و از این طریق از آسیب سلولهای T به سلولهای سرطانی پروستات جلوگیری کنند. احتمالاً آسیب سلولهای سرطانی پروستات توسط سلولهای T، ترمیم عدم تطابق DNA آنها را بیشتر کاهش میدهد. جهشهای رده زایا در BRCA1 و BRCA2 منجر به نقص در ترمیم شکستگی DNA دو رشتهای از طریق ترمیم نوترکیبی همولوگ، ناتوانی در ترمیم چنگالهای همانندسازی DNA متلاشی شده و عدم سرکوب تشکیل حلقههای R میشود که منجر به بیثباتی ژنومی میشود (جدول ۱). این نقصها خطر ابتلا به سرطان پروستات را سه تا هشت برابر افزایش میدهند، منجر به شروع سرطان پروستات در سنین پایینتر میشوند و منجر به درگیری بیشتر گرهها و متاستازهای دوردست میشوند. داروهایی مانند مهارکنندههای پلی (ADP-ریبوز) پلیمراز (PARP) به DNA سلولهای سرطانی پروستات آسیب میرسانند و در نتیجه سلولهای سرطانی پروستات را از بین میبرند. نقص ترمیم نوترکیبی همولوگ در سلولهای سرطانی پروستات با جهشهای BRCA1/2 یا سایر جهشهای مرتبط، از ترمیم DNA آسیبدیده توسط مهارکنندههای PARP جلوگیری میکند و در نتیجه مرگ سلولهای سرطانی پروستات را افزایش میدهد. بنابراین، مهارکنندههای PARP نقشهای عمدهای در درمانهای خط اول و دوم سرطان پروستات متاستاتیک جهشیافته با نقص ترمیم نوترکیبی همولوگ، به تنهایی یا همراه با محرومیت از آندروژن، در صورت درمان خط دوم، دارند (جدول ۱). بسیاری از جهشهای سوماتیک اولیه و دیررس در سرطان پروستات به اندازه تومور، سطح آنتیژن اختصاصی پروستات، ویژگیهای ژنومی همزمان و فعالیتهای آنزیمی مربوط میشوند، اما هیچ ارتباط روشنی با بیماریزایی سرطان پروستات ندارند. جهشهای مکرر بدمعنی در ویروس آبله از نوع لکهای و پروتئین انگشت روی، شایعترین جهشهای نقطهای در سرطان پروستات اولیه هستند که در مراحل اولیه با فراوانی ۱۰٪ در سرطان پروستات موضعی و متاستاتیک رخ میدهند و منجر به از دست رفتن انتخابی برخی از عملکردهای بیوشیمیایی میشوند. ویروس آبله از نوع لکهای و جهشهای پروتئین انگشت روی با چندین انکوژن، فعالکنندههای کمکی انکوژنیک و سرکوبکنندههای تومور تعامل دارند، اما هیچکدام نقش اثباتشدهای در بیماریزایی سرطان پروستات ندارند. چندین مطالعه روی ۷۰ تا ۱۱۰ جهش محرک سرطان در حدود ۲۰۰۰ بیمار، افزایش قابل توجهی در شیوع چهار جهش مرتبط با پیشرفت متاستاتیک بیماری موضعی را نشان داد. شایعترین جهش در سرطان پروستات متاستاتیک، افزایش بیان گیرنده آندروژن است. از دست دادن ژنومی مهارکننده مسیر سیگنالینگ پروتئین Wingless-type+integration site-1 (WNT) به نام ZNRF3 با افزایش فعالیت مسیر WNT متعارف و در نتیجه تحریک تکثیر سلولی سرطان پروستات، عود بیوشیمیایی و متاستاتیک و کاهش بقای کلی در سرطان پروستات موضعی مرتبط است.
توسعه روشهای درمانی جدید برای سرطان پروستات متاستاتیک
تمرکز اصلی توسعه درمانهای هدفمند برای سرطان پروستات متاستاتیک، رساندن یک عامل سیتوتوکسیک شناخته شده سرطان پروستات یا سیتوکینهای ایمنی سیتوتوکسیک به ضایعات اولیه و متاستاتیک با حداقل اثرات خارج از محل است (جدول ۲). این رویکرد از رادیولیگاندهای جدید و اختصاصیتر همراه با عوامل درمانی برای تسهیل رساندن دارو به خود تومور و به حداقل رساندن اثرات خارج از محل استفاده میکند. یک نوع از این عوامل شامل مولکولهای کوچکی مانند آنتیژن غشایی اختصاصی پروستات-۶۱۷ یا آنتیبادیهای مونوکلونال مانند J591 است که به آنتیژن غشایی اختصاصی پروستات متصل میشوند و به رادیونوکلئیدها متصل میشوند تا رادیولیگاندهای قابل تزریق داخل وریدی را تشکیل دهند. رادیونوکلئیدها شامل ساطعکنندههای β مانند لوتتیوم-۱۷۷ یا ساطعکنندههای α مانند اکتینیوم-۲۲۵ هستند. آنتیژن غشایی اختصاصی پروستات-۱۷۷ لوتتیوم-۶۱۷ اولین رادیولیگاندی بود که توسط FDA برای درمان سرطان پروستات مقاوم به محرومیت آندروژن متاستاتیک با آنتیژن غشایی اختصاصی پروستات تأیید شد. تجویز ۲۰۰ میلیکوری آنتیژن غشایی اختصاصی پروستات-۱۷۷ لوتتیوم-۶۱۷ به صورت داخل وریدی هر شش هفته به مدت چهار تا شش دوره، تصویربرداری طولانیمدت و بقای کلی (۱۵ ماه در مقابل ۱۱ ماه) را در صورت اضافه شدن به مراقبتهای استاندارد، ارزیابی کرد. آزمایشهای متعددی روی رادیولیگاندها به تنهایی یا در ترکیب با سایر عوامل در حال انجام است.
گیرندههای سلول T دو-ویژه (BiTEs) در چندین آزمایش بالینی اولیه سرطان پروستات برای اثربخشی آزمایش میشوند (جدول ۲). معرف پایه شامل یک جزء از یک آنتیبادی مونوکلونال علیه آنتیژن پروتئین سطحی ویژه سرطان پروستات، مانند آنتیژن غشایی ویژه پروستات یا آنتیژن اپیتلیال شش-تراغشایی پروستات ۱ (STEAP1) است که به طور انعطافپذیری به بخشی از یک آنتیبادی مونوکلونال به آنتیژن سلول T محافظتشده CD3 متصل میشود. هنگامی که کمپلکس گیرنده سلول T به سلولهای سرطانی پروستات متصل میشود و آنها را با سلولهای T پیوند میدهد، سلولهای T فعال میشوند و سیتوکینهایی ترشح میکنند که سلولهای سرطانی پروستات را از بین میبرند. بسیاری از این آزمایشها به دلیل سندرمهای آزادسازی سیتوکین سمی متوقف شدهاند، اما نتیجهگیری نهایی در مورد اثربخشی هنوز گزارش نشده است. کاربرد کونژوگههای آنتیبادیهای مونوکلونال که به آنتیژنهای سطحی خاص سرطان پروستات متصل میشوند، با داروهای سیتوتوکسیک نیز در مراحل اولیه آزمایش است (جدول ۲). رایجترین cy مورد استفاده داروهای حاوی بار سمی، عوامل آسیبرسان به DNA یا مختلکننده میکروتوبول بودهاند. این آزمایشها با حداقل مزایا و عوارض جانبی جدی از جمله نوروپاتیها و سمیتهای خارج از محل از داروهای آزاد شده توسط تجزیه ترکیبات ناپایدار، ناامیدکننده بودهاند. به طور مشابه، داروهای مهارکننده مسیرهای سیگنالینگ فاکتور رشد در بهترین حالت، حداقل اثر مفید را در زیرمجموعه کوچکی از بیماران نشان دادهاند. در تمام این مطالعات اولیه، توصیف مسیرهایی که احتمالاً مسئول هرگونه نتیجه مثبت هستند، بسیار مهم خواهد بود، به طوری که زیرمجموعههایی از بیماران مبتلا به سرطان پروستات که پاسخ میدهند، بر اساس ناهنجاریهای نشانگر زیستی و معکوس شدن آنها شناسایی و انتخاب شوند. یک رویکرد جالب از درمان هدفمند با داروهای کونژوگه آنتیبادی-سیتوتوکسیک در سرطان پروستات متاستاتیک، از آنتیژن CD46 استفاده میکند. این آنتیژن در سطوح بالا در سرطانهای پروستات اولیه و متاستاتیک، از هر دو نوع آدنوکارسینوم و نوع نورواندوکرین، بیان میشود. مورد دوم در ۱۷ تا ۲۰ درصد از سرطانهای پروستات آدنوکارسینوم ظاهر میشود. سطوح زیر نانومولار یک قطعه دامنه متغیر تک زنجیرهای از یک آنتیبادی مونوکلونال ضد CD46 که با مهارکننده پلیمریزاسیون توبولین ضد میتوزی مونومتیل-اوریستاتین فنیلآلانین کونژوگه شده است، سرطانهای پروستات هر دو زیرگروه را از بین برد، اما سلولهای طبیعی چندین رده را از بین نبرد (جدول ۲). مطالعات بالینی این عامل در حال انجام است.
The American Journal of Medicine. Volume 138, Issue 11P1497-1501November 2025
